血清鐵聯合同型半胱氨酸對原發性擴張型心肌病患者心力衰竭的預測價值研究

吳漪皓 陳哲

1浙江省杭州市第一人民醫院心血管內科,杭州 310058; 2浙江省溫嶺市第一人民醫院心血管內科,溫嶺 317500

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)主要表現為心室擴大和心肌收縮功能下降,排除高血壓、冠心病、心臟瓣膜病、先天性心臟病和全身系統性疾病累及心肌細胞的心肌病等原因后的DCM即為原發性DCM。由于基因檢測技術尚未普遍開展,原發性DCM的診斷多依賴于臨床經驗,盡早的發現與治療就顯得尤為迫切。臨床對于心功能的實驗室與影像學評估多依賴于腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)和超聲心動圖,而這2個指標受到許多因素的影響。BNP的波動受藥物的影響比較大,此時,需要結合更多指標來預測心力衰竭。近年來,鐵缺乏被認為與心力衰竭相關,國內外心力衰竭指南均提出鐵缺乏可能是心力衰竭預后的獨立危險因素,并建議慢性心力衰竭的患者進行血清鐵(Fe)、鐵蛋白、總鐵結合力等檢測[1]。

血清鐵是細胞能量和代謝的重要組成部分,是線粒體傳遞鏈中的重要組成部分,在氧化應激、氧化磷酸化和炎癥反應中具有重要作用[2]。2012年,Dixon團隊提出鐵死亡參與程序性細胞死亡的概念[3],關于鐵代謝異常與心力衰竭關系的研究陸續被報道[4-5]。除了觀察性研究之外,孟德爾隨機化研究也證實了血清鐵是心力衰竭發病的獨立保護因素[6]。同時,同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)的升高對于心力衰竭的預測也有一定的作用,并與心力衰竭的嚴重程度呈正比[7]。

本研究選取60周歲以下的原發性DCM患者,探討血清鐵與Hcy聯合檢測在心力衰竭中的預測價值,以期為原發性DCM患者心力衰竭的早期診斷和治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月至2023年3月在浙江省杭州市第一人民醫院診治的66例原發性DCM患者作為研究對象。納入標準:①年齡≤60周歲;②因為心力衰竭的癥狀就診;③符合中華醫學會心血管病分會制定的中國擴張型心肌病診斷和治療指南[8]中的DCM通用定義:左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)<45%和左室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)>5.5 cm(男性)或>5.0 cm(女性),伴有或不伴有BNP升高。排除標準:①合并1支或1支以上冠狀動脈狹窄≥50%,以及其他可能引起心臟擴大和心臟收縮功能下降的疾病;②合并先天性心臟病、心臟瓣膜病、病毒性心肌炎的患者,合并甲狀腺功能亢進、自身免疫性疾病、惡性腫瘤和使用免疫抑制劑的患者;③反復輸血合并貧血、遺傳性血色病、嚴重感染或近期接受鐵劑治療等影響鐵代謝指標的患者;④處于妊娠期和哺乳期的患者。本研究已經獲得醫院道德與倫理委員會的批準(2020-355)并豁免知情同意。

1.2 研究方法

本研究采用試驗對照方法。根據紐約心臟病學會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級標準,將66例原發性DCM患者按照其心功能分級標準分為NYHA Ⅱ級組(n=30)、NYHA Ⅲ級組(n=23)和NYHA Ⅳ級組(n=13)。隨機將同時期住院的非DCM、非心力衰竭的29例心內科患者設為對照組。入組患者年齡范圍16～60歲,年齡(48.05±11.05)歲,各組患者基線資料差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.3 檢測內容

1.3.1 血清鐵、Hcy檢測 空腹采集患者肘靜脈血3 mL,放入有乙二胺四乙酸二鈉抗凝的試管中,抽血后1小時內以2 000轉/分的速度離心15分鐘,然后取上層血清進行檢測。采用美國貝克曼庫爾特自動生化分析儀,通過酶循環法檢測血清Hcy,紅菲繞啉直接法檢測血清鐵水平。使用Hcy檢測試劑盒(寧波瑞源生物科技有限公司)和鐵測定試劑盒(寧波瑞源生物科技有限公司)進行檢測。

1.3.2 超聲心動圖檢測 所有患者均由浙江省杭州市第一人民醫院超聲科專業人員使用Philips IE33彩色多普勒超聲儀進行超聲心動圖檢測,探頭3.5 MHz?；颊咂届o狀態下取左側臥位和仰臥位,平穩呼吸,并選擇標準的胸骨旁左室長軸切面,大動脈短軸切面,經二尖瓣、乳頭肌、心尖水平短軸切面和心尖四腔、五腔、二腔、三腔切面進行測量,獲得LVEDD、左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume,LVESV),通過雙平面Simpson法測得LVEF。所有參數均取3個心動周期的平均值。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0軟件對相關數據進行統計學處理。不符合正態分布和方差齊性的計量資料以中位數(四分位數)[Md(P25,P75)]表示,兩組間比較采用秩和檢驗,多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。血清鐵和Hcy水平與NYHA心功能分級的相關性采用Spearman秩相關分析。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,預測血清鐵聯合Hcy對原發性DCM心力衰竭的診斷價值。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 四組患者超聲心動圖指標和血清鐵、Hcy比較

NYHA Ⅲ級組患者血清鐵指標低于NYHA Ⅱ級組患者,其差異具有統計學意義(P<0.05);NYHA Ⅳ級組患者的血清鐵指標最低,與NYHA Ⅱ級組和NYHA Ⅲ級組患者相比,其差異均具有統計學意義(均P<0.05)。NYHA Ⅲ級組患者血清Hcy指標高于對照組患者,其差異具有統計學意義(P<0.05)。NYHA Ⅳ級組、NYHA Ⅲ級組、NYHA Ⅱ級組患者的LVEDV、LVESV、LVEDD指標均高于對照組患者,NYHA Ⅳ級組、NYHA Ⅲ級組、NYHA Ⅱ級組患者的LVEF指標均低于對照組患者,其差異均具有統計學意義(均P<0.05)。具體結果詳見表1。

表1 浙江省杭州市第一人民醫院四組患者血清Fe、Hcy和超聲心動圖指標比較[Md(P25,P75)]

四組患者的超聲心動圖像中,A、C、E、G為胸骨左緣長軸切面,C、E、G可見不同程度的室壁變薄、左室擴大;B、D、F、H為心尖四腔心切面,D、F、H顯示不同程度的左室擴大,H左室呈球形改變。A和B:對照組患者,LVEDV為66 mL,LVESV為17 mL,LVEDD為3.9 cm,LVEF為74%;C和D:NYHA Ⅱ級組患者,LVEDV為221 mL,LVESV為109 mL,LVEDD為6.6 cm,LVEF為43%;E和F:NYHA Ⅲ級組患者,LVEDV為214 mL,LVESV為119 mL,LVEDD為6.5 cm,LVEF為44%;G和H:NYHA Ⅳ級組患者,LVEDV為296 mL,LVESV為238 mL,LVEDD為8.4 cm,LVEF為19.6%。具體結果詳見圖1。

圖1 浙江省杭州市第一人民醫院四組患者的超聲心動圖像

2.2 四組患者血清鐵、Hcy與心功能分級的相關性分析

Spearman秩相關分析表明,患者血清鐵與超聲心動圖指標LVEF呈正相關,與LVEDV、LVESV、LVEDD均呈負相關,其差異均具有統計學意義(均P<0.05);而Hcy與LVEF呈負相關,與LVEDV、LVESV、LVEDD均呈正相關,其差異均具有統計學意義(均P<0.05)。此結果與NYHA分級一致。具體結果詳見表2。LVEDV、LVESV、LVEDD與NYHA分級呈正相關(r=0.685、0.719、0.686,均P<0.001),LVEF與NYHA分級呈負相關(r=0.734,P<0.001)。血清鐵與NYHA分級呈負相關(r=0.536,P<0.001),血清Hcy水平與NYHA分級呈正相關(r=0.326,P<0.001)。

表2 浙江省杭州市第一人民醫院四組患者血清鐵、Hcy與超聲心動圖指標的關系

2.3 血清鐵、Hcy單項或聯合對原發性DCM患者心力衰竭的預測效果

通過Logistic回歸模型分析發現,血清鐵聯合Hcy水平評估原發性DCM患者心力衰竭的曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.735,敏感度為82.8%,特異度為60.6%,優于Hcy或血清鐵單個指標對原發性DCM心力衰竭的預測價值,其差異具有統計學意義(P<0.05)。具體結果詳見表3和圖2。

圖2 浙江省杭州市第一人民醫院四組患者血清鐵、Hcy單獨或聯合預測原發性DCM心力衰竭的ROC圖

表3 浙江省杭州市第一人民醫院四組患者血清鐵、Hcy對原發性DCM心力衰竭的預測效果

3 討論

心力衰竭的早期診斷和治療是原發性DCM患者的一個難點。由于發病人群年齡小、無明顯基礎疾病(如高血壓、冠心病、腎病等)、與遺傳相關等特點,患者往往容易忽略,常常在出現明顯癥狀后才去就診。原發性DCM診斷高度依賴于超聲心動圖,超聲心動圖雖然無創、經濟、應用廣泛,但較大程度上依賴于超聲醫師的經驗,存在一定的主觀性。若能夠根據超聲心動圖和血清標志物早期預測原發性DCM的心力衰竭風險,進行危險分層,早期開展規范化的治療,就可以延緩病程的進展,改善患者的預后。本研究發現,LVEDV、LVESV、LVEDD與NYHA分級呈正相關,LVEF與NYHA分級呈負相關,該結果與既往的觀點基本一致[9],這表示上述指標可以用于評估心臟收縮功能和心室重構的情況,所以本研究將超聲心動圖指標作為標準,旨在找到合適的血清學指標。

3.1 血清鐵可以作為原發性DCM心力衰竭發病率的獨立保護因素

在過去的幾十年中,發現了多種反映心力衰竭的生物標志物,包括反映心肌損傷、室壁張力、氧化應激、炎癥、神經內分泌系統的指標,其中,利鈉肽、肌鈣蛋白、C反應蛋白等是常見的臨床指標[10]。在這些指標中,BNP和N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)是推薦類別最高的生物標志物[11]。BNP是由心臟容量或壓力負荷增加后刺激心室分泌而來,任何影響室壁張力的因素都會影響BNP的分泌。治療心力衰竭的藥物,如人重組利鈉肽和腦啡肽酶抑制劑都會影響BNP的水平。此外,由于主要通過腎臟清除,NT-proBNP受腎功能的影響較大。血清鐵作為心力衰竭嚴重程度的預測指標的研究較少,兩樣本隨機化孟德爾研究認為,血清鐵可以作為心力衰竭的獨立保護因素[6]。鐵代謝的調節涉及鐵的吸收、循環、儲存和丟失,血清鐵受到單一因素的影響相對較小。2018年的一項病例研究納入了42例平均左室射血分數38%的心力衰竭患者,其中40%出現骨髓鐵缺乏,進一步闡明了心力衰竭與鐵缺乏的相關性[12]。歐洲心臟病協會的急慢性心力衰竭診斷和治療指南建議,在伴有鐵缺乏的射血分數減少的心力衰竭患者中,補鐵治療能夠提高患者的運動耐量和心功能分級,降低心力衰竭的再住院率[13]。本研究結果顯示,隨著心力衰竭程度的加重,血清鐵水平將會降低,這提示血清鐵參與了原發性DCM伴心力衰竭患者心臟重構的過程。

3.2 鐵與原發性DCM的心功能分級呈負相關

本研究發現,血清鐵與心功能分級呈負相關,這提示其對心功能具有一定的保護價值。貧血不一定是嚴重心力衰竭的結果,而有可能是心衰嚴重的標志[14]。血清鐵對心功能的保護作用機制可能有以下幾點考量:①缺鐵導致能量代謝障礙和氧化應激加劇。Fuyu Y[15]的研究發現,在心衰患者和正常對照組患者中的心肌活檢中,心衰患者的心肌內鐵含量更低,線粒體耗氧量減少和氧化應激相關的保護酶也減少。②炎癥反應的失衡。鐵調素通過減少巨噬細胞、肝細胞中游離鐵的釋放來維持鐵平衡,與鐵儲備相關。鐵缺乏的患者中,炎癥介質如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子和中性粒細胞數明顯增加[16]。③缺鐵導致的貧血,可以引起腎功能不全,進而加劇了心室重構、后負荷增加。這些情況加快了心力衰竭的進程[17]。對于心力衰竭患者,補充鐵劑首選靜脈注射羧麥芽糖鐵。有關研究認為,通過靜脈補鐵糾正鐵缺乏可以改善慢性心功能不全[12]。

3.3 血清鐵與Hcy聯合評估對原發性DCM心力衰竭的預測有更高的價值

Hcy可以介導細胞外基質重塑、氧化應激、心肌細胞凋亡以及自噬通路,從而影響左室重構[18]。高Hcy血癥被認為與心血管疾病、腦卒中、心力衰竭有較大關聯[19]。心力衰竭患者的血清Hcy水平升高與疾病的發生呈正相關具有一定的研究支持,是心力衰竭發生的獨立危險因素[20]。本研究結果顯示,Hcy與NYHA心功能分級呈正相關,與LVEF、LVEDD、LVEDV、LVESV的變化趨勢一致并具有良好的相關性,這提示Hcy可能與原發性DCM心力衰竭患者心臟的結構和功能改變相關。本研究的ROC曲線分析顯示,血清鐵聯合Hcy對于心力衰竭的預測比單一指標準確,這提示血清鐵聯合Hcy能夠為原發性DCM患者心力衰竭的診斷與早期規范化治療提供參考。綜上所述,血清鐵和Hcy水平與原發性DCM心力衰竭的嚴重程度密切相關,對心力衰竭有一定的診斷價值。

4 結語

血清鐵與Hcy聯合檢測可以提高臨床診斷原發性DCM心力衰竭的準確性,可以將其作為診斷的重要輔助方法。本研究的局限性在于:①各組患者之間的樣本量差異較大,這可能與患者就診時機的選擇相關。同一時間段內,有一定心力衰竭癥狀的患者就診量較大,而癥狀不明顯或非常嚴重的患者相對較少。本研究結果與患者就診的時間有關,其可能存在一定的偏倚。②對原發性DCM的遺傳學指標獲取不足,不能完全排除基因是否與血清學指標之間有交互作用。后續將擴大樣本量,并就遺傳學指標開展進一步的研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明吳漪皓:資料收集、查閱文獻、撰寫論文;陳哲:數據統計