MRI背景實質強化在乳腺癌中的研究進展

羅雨晴 余成新 陳科威 潘君龍 徐亞卡

(三峽大學 第一臨床醫學院[宜昌市中心人民醫院]放射科,湖北 宜昌 443003)

據世界衛生組織報道,2020年全球新發乳腺癌病例達226萬例,居女性惡性腫瘤發病率之首[1]。由于早期癥狀不明顯,大部分患者就診時已處于中晚期,其治療效果及預后不佳,因此早發現、早診斷對于患者的預后具有重要意義。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)是診斷乳腺癌及評估療效最準確的影像學方法[2]。MRI上正常乳腺腺體的強化被稱為背景實質強化(background parenchymal enhancement,BPE),包括間質組織和上皮組織,其強化程度取決于血流灌注和血管的通透性[3]。BPE在乳腺影像報告和數據系統(breast imaging reporting and data system,BI-RADS)中分為四個類別,分別為無(強化的纖維腺體組織體積<25%)、輕度(強化的纖維腺體組織體積25%～50%)、中度(強化的纖維腺體組織體積50%～75%)、顯著(強化的纖維腺體組織體積>75%)。由于BPE 會影響MRI對病灶的檢出,因此BI-RADS提出乳腺動態增強磁共振(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)報告中需要描述BPE[4]。近些年諸多研究探討了BPE 與乳腺癌的患病風險、治療效果及預測預后的相關性,本文旨在對BPE 在乳腺癌中的應用及研究進展進行闡述。

1 背景實質強化概述

1.1 背景實質強化在MRI的表現

BPE是一個動態變化的過程,其在MRI上的典型特征為雙側乳腺對稱性、彌漫性分布,其強化程度一般為無或輕度,血流動力學曲線表現為早期緩慢上升且持續強化。一項研究表明,BPE 在注射造影劑后210 s左右達到峰值,并在320 s后趨于平穩[5]。因此建議在DCE-MRI早期階段評估病灶,此時腫瘤明顯強化,而BPE 尚未達到峰值。BPE 分布主要受乳腺動靜脈系統解剖的影響,供應腺體組織的動脈從外圍進入,供應中央錐體,因此BPE 通常始于腺體周圍,逐漸流入中央,乳暈后方區域最后強化,呈“畫框征”[6]。

BPE 的非典型表現包括雙側不對稱分布、局灶性或區域性分布,強化程度為中等或顯著。當BPE呈現非典型表現時難以與病灶鑒別,造成診斷結果的假陽性[7]。程流泉[8]建議患者擇期隨訪或補充X 線攝影排除可疑鈣化灶;當診斷醫師觀察到BPE 血流動力學曲線表現為平臺型或流出型時,應考慮非腫塊強化的病變,包括硬化性腺病等良性病變。

1.2 背景實質強化的影響因素

BPE 在個體中具有差異,且在其動態變化的過程中,強化程度由血管分布及血管通透性決定。乳腺組織對激素敏感,尤其是雌激素可以激活上皮細胞的增殖,并通過組胺樣效應誘導血管通透性增加從而使BPE增高。而激素水平受月經狀態、年齡、藥物等多個因素影響。胡曉欣等[9]通過定量測量BPE 的方法研究了其與月經周期的關系,發現BPE 在月經第1周最高,第2周最低。Jung等[10]前后兩次實驗得出結論,定量測量的BPE參數在月經周期第2周最低,且孕酮水平與定性或定量的BPE 均顯著相關。在月經周期的增殖期,雌激素水平增加,進入分泌期后孕激素增加,協同雌激素作用于乳腺小葉及間質[11],乳腺上皮及間質隨激素的改變發生周期性變化,乳房的水分含量和微環境也會發生變化[10]。有研究發現,絕經后女性BPE 水平下降,這與此類人群體內激素水平的降低有關[12]。

經研究得出BPE 能夠反映正常組織代謝水平,表現為在PET/CT 上18-氟代脫氧葡萄糖的乳腺背景實質攝取與BPE呈正相關[13]。另外,影響BPE 的一般因素還包括掃描參數以及造影劑的擴散速度[14]。

1.3 背景實質強化的定量方法

依據BI-RADS對BPE 進行定性分類易受觀察者的主觀影響,因此我們需要一種定量方法更客觀地分析BPE。目前應用最多的BPE定量方法是基于在二維圖像上人工勾畫感興趣區(region of interest,ROI),但ROI放置的位置及勾畫病灶的大小具有主觀性,導致研究結果并不準確,選擇整個乳腺腺體作為三維ROI目前成為BPE 定量的主要研究方向。這個過程分為三步:首先,避開胸壁、皮膚、空氣等非乳房成分分割乳房;從脂肪等成分中分割腺體組織(fibrous glandular tissue,FGT);最后選擇強化的腺體組織計算定量參數。Ha等[15]開發了一種全自動卷積神經網絡(convolutional neural networks,CNN)方法來量化FGT 和 BPE,雖然開發的CNN 能夠在短時間內量化FGT 和BPE,但需要手動分割乳房以及纖維腺體組織,深度卷積神經網絡是克服這一缺點的有效技術。U-Net屬于卷積網絡體系結構,Vreemann等[16]第一次將深度學習應用于基于UNet架構以達到在MRI圖像中分割乳房和FGT 的目的,在66例患者的樣本中,這種技術評估BPE 與診斷醫師取得了較高的一致性。在關于BPE 的研究中,各機構在量化BPE 時使用不同軟件來分割腺體及強化的腺體組織,選擇量化的參數也不同,這可能導致研究結果無法在大量研究中得到驗證。由于國內外缺乏量化BPE 的相關標準,因此需要通過更多的研究來建立完善的BPE 量化標準,以實現其在臨床中的應用。

2 MRI背景實質強化在乳腺癌中的應用

2.1 評估高危人群患乳腺癌的風險

隨著女性乳腺癌發病率的增高,評估個體患乳腺癌的風險是制定個性化預防和篩查策略的第一步。影像標志物反映了個體體內微環境的變化情況,King等[14]首次提出BPE 與患乳腺癌風險存在關聯,BPE表現為中度或顯著的女性患乳腺癌的概率較高。隨后其他研究也得出了相似結果,Thompson 等[17]對18項研究進行了評估,發現在高危女性中,表現為輕度、中度及顯著的BPE 與乳腺癌的發生呈正相關。Grimm 等[18]研究也證實了BPE 的增加與高危女性未來患乳腺癌的風險增加相關,輕度、中度或顯著BPE的高危女性患乳腺癌的風險明顯增加。

大部分BPE與乳腺癌風險相關的研究均選擇了具有高危因素的婦女作為目標人群,與這類人群被臨床醫生建議行MRI篩查乳腺癌有關,故存在選擇偏倚[19]。BPE在中低風險群體中的重要性仍需要進一步的研究。

另一項對有乳腺癌個人病史(personal history of breast cancer,PHBC)患者的研究表明,BPE與患第二次乳腺癌或間歇性乳腺癌的風險呈正相關[20]。但BPE能否作為一種影像標志物監測第二次乳腺癌的發生還需要在更多研究中進行驗證。這有助于對有PHBC患者的第二次乳腺癌風險進行分層,并制定個性化的影像監測方案。

2.2 評估MRI背景實質強化與病理生物標志物之間的關系

乳腺癌是一種具有高度異質性的惡性腫瘤,病理生物標志物可用于確定腫瘤的分子亞型。臨床上依據雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)、Ki-67四種免疫組化指標的表達狀態分為四型,即Luminal A 型、Luminal B型、HER-2過表達型及三陰型乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)。不同分子亞型的乳腺癌患者治療方式及預后都具有差異[21],在疾病早期使用非侵入性方法預測腫瘤的分子分型,有助于制定后期臨床治療方案。羅紅兵等[22]研究發現,TNBC 患側BPE強于Luminal A 型,而對側無統計學差異,可能是因為病灶側乳腺血管增加,使得同側BPE 與惡性程度的相關性更強。尤超等[23]將4種分子分型乳腺癌的BPE 從低到高排序為TNBC,HER-2 陽性亞型,Luminal B 型,Luminal A 型。茅依玲等[24]則認為BPE與分子分型無相關性。不同研究得出不同結論的原因可能是每種分子亞型的樣本量不同,并且定性分析具有主觀性。Bauer等[25]從藥代動力學參數圖中提取了腫瘤及周圍實質的紋理參數用于識別TNBC,當建立的模型中包括BPE 的紋理特征時模型的性能有所提升。

2.3 預測新輔助化療療效

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)是指對于局部晚期乳腺癌患者,在計劃手術治療或手術加放療的局部治療前進行的全身系統性化療。有研究表明病理完全緩解 (pathological complete response,pCR)是影響預后的重要因素,因此準確評估乳腺癌對NAC的反應,對進一步選擇適當的治療方式和判斷預后具有重要意義[26]。多項研究證明,在NAC前后BPE均有變化,可能是因為藥物導致卵巢受抑制,雌激素減少,也可能是因為化療藥物損傷乳腺血管,導致BPE 下降[27]。Kim 等[28]建立預測NAC的模型,模型結合了臨床病理和影像變量,影像變量中BPE 定量參數即病灶-背景實質信號增強比在NAC后較低是影響pCR 的獨立因素。Preibsch等[29]研究發現,NAC前后BPE的降低可能是腫瘤反應的一個預測指標。Onishi等[30]進一步研究了乳腺癌患者在NAC前后不同節點的BPE,將其按激素受體(hormone receptor,HR)進行分組,證實了在激素受體陽性的隊列中,NAC 中期及完成NAC 后BPE無明顯減低與低pCR 率存在聯系;但在HR 陰性患者隊列中,各節點BPE 沒有明顯降低與低pCR 率無明顯相關。You等[31]取BPE 均值,發現在早期階段(在本研究的第二個NAC 周期之后)BPE 的降低與腫瘤反應呈正相關,尤其是在HR 陰性亞型中。兩項研究在HR 陰性腫瘤患者中得到不一樣的結果,可能與BPE 的定量方法不同,且納入研究的患者各分子亞型的比例不同有關。

2.4 預測患者遠期預后

乳腺癌患者的預后受腫瘤分期、組織分化及分子標志物等多種因素影響,分子測試、基因測序等方式被用于預測乳腺癌患者的預后。影像生物標志物具有非侵入性的優勢,能為患者預后預測提供信息。van der Velden等[32]研究顯示,在新診斷的乳腺癌患者中對側乳房的BPE 是乳腺癌預后的獨立標記物,尤其是在ER 陽性、HER-2 陰性的浸潤性乳腺癌患者中。Lim 等[33]也得出術前乳腺MRI評估的BPE與預后之間存在關聯。但最近有研究得到了不同的結果。Rella等[34]對NAC 乳腺癌患者健側乳腺的BPE研究中發現,NAC 前后的BPE 或其在NAC 治療中的變化并不能提供有效的預后信息。Xu等[35]發現,無論是否接受輔助化療,在整個乳腺癌患者隊列中,術前的BPE與總體生存率、無侵襲性疾病生存期無關。然而,在接受化療的TNBC 病例中得出了相反的結論,高BPE 模式可以作為TNBC 患者相對良好預后的潛在影像標志物。這可能是因為TNBC患者血清中血管內皮生長因子水平升高,后者可誘導內皮細胞有絲分裂,增加血管通透性,并將部分非功能性血管轉化為功能性血管,使更多的化療藥物作用于腫瘤細胞。此外,對側乳腺的高BPE 可能與大量功能性血管有關。這些血管能向腫瘤實質輸送更多的細胞毒性化療藥物,從而改善TNBC 患者的預后。Gullo等[36]基于內分泌治療可降低BPE,研究了BPE對內分泌輔助治療的浸潤性小葉癌患者遠期預后的影響,結果顯示基線BPE 或者治療前后BPE 的變化均與遠期預后無顯著相關性。Lee等[37]研究發現,在TNBC患者中,BPE 不是復發的危險因素。造成上述結果不同的原因有如下兩點:首先,研究者對BPE進行定性或定量的方法各不相同;其次,各研究納入的患者分子分型占比不同,并且患者接受了不同的治療方式。

3 展望

雖然目前有學者用不同方法對BPE 進行定量來研究其臨床意義,但對于BPE 定量的最佳時機、方法及標準還沒有達成共識,建立可廣泛使用的診斷及風險預測模型仍需要進一步探索。深度學習是自動化、準確和可重復評估量化BPE 的有效方法,以期未來能通過結合紋理分析與深度學習對BPE 進行準確的定量,減少診斷醫師肉眼的差異。隨著BPE 定量分析的發展,BPE將在評估乳腺癌風險、NAC療效及預后中發揮重要作用。

BPE雖然定義為MRI圖像上的特征,但腺體的強化在其他影像學檢查中也有表現。錐形束乳腺增強CT 及對比增強乳腺鉬靶成像是尚未在臨床廣泛應用的乳腺成像技術,注射造影劑后的增強圖像可以反映乳腺實質及病灶的血流動力學特征。我們可以通過比較MRI及這兩種成像方法的腺體強化特征,探討BPE的特征,分析影響BPE 的因素是否能夠解釋其他檢查方式的腺體強化,促進這兩種乳腺成像技術的臨床應用。