老年急性髓樣白血病的治療進展

陳 璨,黃永芬,苗雨青

(1.徐州醫科大學鹽城臨床學院 研究生院,江蘇 鹽城 224000;2.鹽城市第一人民醫院 血液內科,江蘇 鹽城 224000)

與年輕患者比較,老年急性髓樣白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者身體條件差,不利的細胞遺傳學及分子生物學發生率高,繼發性AML (sAML)的可能性大,同時,老年患者強化化療完全緩解(complete remission,CR)率低,耐藥率及復發率高[1-2]。盡管各大指南推薦強化化療是AML患者的一線治療方案,但由于合并癥或身體虛弱,許多老年患者不適合強化化療。近年來,在二代測序等技術廣泛應用的基礎上,分子靶向治療新藥和免疫療法不斷出現、造血干細胞移植技術得到持續改良及優化管理,使老年AML患者的預后得到了突破性進展。本文就老年AML傳統治療方案、靶向治療、免疫治療及移植等方面的進展進行綜述。

1 化學治療

“3+7”方案[阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)聯合蒽環類藥物]是適合強化療的初治老年AML患者的標準化療方案。美國德克薩斯大學安德森癌癥中心[3]根據年齡分層,評估了接受標準化療方案治療AML的療效,<60歲CR率為72%,5年生存率和中位生存時間為38%、22.8個月;≥60歲CR率為48%,5年生存率和中位生存期僅10%和7.4個月,其中,70歲以上CR率47%,但中位生存期僅4～5個月。3個年齡組8周死亡率分別為14%、29%、35%。因此,對于一般狀況良好,無不良預后指標且能耐受的老年AML患者可采用標準化療方案。CPX-351是Ara-C/柔紅霉素的雙藥脂質體包封,濃度5:1。體外研究[4]表明,Ara-C和柔紅霉素在該濃度下,對細胞的協同毒性作用最強,且該濃度能在體內穩定維持。一項3期臨床試驗[5-6]結果顯示,CPX-351治療初治高危/繼發AML患者緩解率達77.9%,中位總生存期和5年總生存率為9.33個月和18%(標準治療組為5.95個月和8%),且接受CPX-351治療并進行HSCT治療者的3年總生存率超過50%,明顯延長了移植后的存活時間。2017年3月,CPX-351被批準用于治療新診斷的治療相關AML(t-AML) 或伴骨髓增生異常相關變化(acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes,AML-MRC)AML患者[7]。Lin等[7]對比 CPX-351和標準“3+7”方案化療治療老年高風險/繼發性AML的Ⅲ期臨床研究事后分析[8]表明,在治療不同的AML亞型、年齡組、有低甲基化藥物治療史和未接受移植的患者中,CPX-351均可達到更深的緩解,更好地改善生存預后。同時,CPX-351克服了ASXL1和RUNX1突變患者的低反應率,但TP53或PTPN11的突變仍提示預后不佳。

2 靶向治療

2.1去甲基化治療 去甲基化藥物(hypomethylating agent,HMA)的出現為老年或不適合強誘導化療的AML患者提供了新的治療選擇,包括阿扎胞苷(azacitidine,AZA)和地西他濱(decitabine,DEC)。2012年,歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)將DEC批準用于治療老年AML患者。一項多中心研究[9]比較了DEC與支持治療或低劑量阿糖胞苷(low-dose cytarabine, LDAC)治療老年AML患者的有效性和安全性,結果表明,DEC組CR率為17.8%,其他兩組CR率約7.8%,DEC和LDAC不良事件(adverse event,AE)發生率相似(74% vs 73%),兩組中位總生存期(overall survival,OS)比較,差異無統計學意義(7.7 vs 5.0個月), DEC組年病死率較低(57% vs 73%)。一項對比AZA與常規方案(LDAC或僅支持性治療)治療老年AML患者的3期臨床研究[10]表明,AZA組中位OS及1年生存率均高于常規方案組(10.4 vs 6.5個月;46.5% vs 34.2%),兩組總體緩解率(overall response rate,ORR)相當(27.8% vs 25.1%)。單藥HMA可有效提高治療的有效率及緩解率,但在減少復發及延長生存時間方面效果不佳。因此,有學者[11-14]推薦將HMA與CAG方案,即Ara-C、阿克拉霉素(aclacinomycin)、粒細胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF),以及BCL-2抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿┑嚷摵蠎?以提高患者的治療效果,延長生存時間。一項接受維奈托克(venclexta,VEN)聯合HMA治療老年AML患者的研究[15]結果表明,中位隨訪15.1個月,ORR率為68%,完全緩解或伴血液學不完全恢復的完全緩解(CR+CRi)的中位持續時間為11.3個月,所有患者中位OS 17.5個月?；谠撗芯?2018年11月,美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準,VEN聯合HMA方案用于75歲以上的初治AML患者或不適合強誘導化療患者的治療。在我國,VEN聯合HMA方案治療老年AML患者的療效及安全性也逐漸被認可[16-18],但仍需更大樣本的研究對該方案的療效和安全性進行驗證。

2.2BCL-2抑制劑 VEN是一種口服靶向BCL-2的小分子藥物,通過誘導內源性凋亡途徑發揮抗腫瘤作用?！吨袊扇思毙运铇影籽?非急性早幼粒細胞白血病)診療指南(2021年版)》指出,年齡≥75歲或<75歲且合并嚴重非血液學合并癥患者,建議VEN聯合AZA或DEC治療。Konopleva等[19]研究表明,VEN單藥治療復發/難治性AML患者的ORR率為19%。DiNardo等[20]觀察了治療初治且不適合強化治療的老年AML患者,結果發現,VEN聯合AZA組CR+CRi明顯優于AZA+安慰劑組(66.4% vs 28.3%),首次達到CR+CRi率的中位時間分別為1.3個月和2.8個月,微小殘留病灶(minimal residual disease,MRD)緩解率分別為23.4%和7.6%,中位OS分別為14.7個月和9.6個月, 兩組AE發生率比較,差異無統計學意義。該研究結果表明,VEN聯合AZA較AZA單藥能獲得更好的緩解率及生存預后。且亞組分析[20]結果顯示,IDH1/2(75.4% vs 10.7%)、FLT3(72.4% vs 36.4%)、NPM1(66.7% vs 23.5%)、TP53(55.3% vs 0%)不同基因突變均可從聯合方案中顯著獲益。一項Ⅲ期、隨機、安慰劑對照試驗[21]中,中位年齡76歲,觀察組和對照組分別接受VEN或安慰劑聯合LDAC,兩組CR/CRi分別為48%和13%,中位OS分別為7.2個月和4.1個月。該試驗表明,VEN聯合LDAC較LDAC單藥在AML患者中能更好地提高緩解率。

2.3IDH突變抑制劑 異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)突變導致的腫瘤代謝物2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate, 2-HG)蓄積是惡性腫瘤發病機制之一[22],這些表觀遺傳學變化被認為是髓系分化阻滯的主要驅動因素。約20%的AML患者發生IDH突變,其中IDH1和IDH2突變分別約8%和12%[23]。Ivosidenib(AG-120)是一種口服、有效的靶向mIDH1酶的抑制劑, 可降低2-HG水平。一項lvosidenib 單藥誘導治療不適合標準治療的新診斷AML患者(76%為繼發性AML,47%有HMA治療史)的研究[24]結果表明,lvosidenib 單藥誘導治療的ORR率為54.5%,CR率為30.3%,完全緩解+部分血液學恢復的完全緩解率(CR+CRh)為42.4%?；诖搜芯?2019 年5月,Ivosidenib獲FDA批準,作為年齡≥75歲或不適合強化化療的IDH1突變初診AML患者的治療。此外,Ivosidenib聯合HMA、“3+7”方案治療IDH突變患者的臨床試驗也取得了很好的療效[25-26]。Enasidenib 是IDH2突變蛋白的口服抑制劑。在一項Ⅰ/Ⅱ期試驗中,39例接受Enasidenib 單藥治療的新診斷IDH2突變的老年AML患者,中位年齡77歲,12例(30.8%) 得到緩解,7例(18%)達CR,所有患者中位總生存期為11.3個月;常見治療相關不良事件包括間接高膽紅素血癥、惡心、疲勞、食欲下降和皮疹;8例(21%) 報告了與治療相關的3～4 級細胞減少,未發生與治療相關的3～4級感染[27]。AG221-AML-0052期研究[28]對比了Enasidenib 聯合AZA(n=68)與單獨使用AZA(n=33)的療效,中位年齡為75歲,兩組ORR率分別為74%和36%。上述研究均表明,IDH突變抑制劑可明顯改善IDH突變的老年AML患者的生存預后,與其他機制藥物的聯合使用似乎能獲得更好的療效。

2.4TP53突變抑制劑 約10%的成人AML患者攜帶TP53突變,老年新診斷AML患者突變率約25%[29],在有復雜細胞遺傳學的AML中達50%[30]。Eprenetapopt(APR-246)是一種新型的首創小分子有機化合物,可恢復TP53突變細胞中的野生型p53功能,從而恢復腫瘤抑制作用[31]。一項2期臨床研究將APR-246聯合AZA方案用于MDS或AML患者,中位年齡74歲,其中AML患者ORR率為55%,其中,骨髓原始細胞為20%～30%和>30%的 AML患者ORR率分別為55%(CR率為50%)和50%(無CR)[30]。一項評估AZA+VAN+APR-246聯合治療TP53突變 AML 的 1 期臨床試驗[32]正在進行(NCT04214860),該試驗中期數據顯示,在30例可評估患者中,CR和CR/CRi的發生率分別為37%和53%,中位緩解持續時間為4個月。APR-246聯合其他藥物治療TP53突變的AML患者是一種有效的靶向治療方式,但對治療老年AML患者的安全性及療效仍需進一步研究。

2.5FLT3抑制劑 約30%的新診斷AML患者攜帶FLT3突變[33],其中,FLT3-ITD 突變和 FLT3-TKD 突變率分別為20%和10%[34]。FLT3-ITD和FLT3-TKD突變后通過激活FLT3激酶活性,導致白血病細胞增殖和存活[35]。米哚妥林(midostaurin)和吉瑞替尼(gilteritinib)為1型抑制劑,對FLT3-ITD和FLT3-TKD突變均有活性;索拉非尼(sorafenib)和奎扎替尼(quizartinib)為2型抑制劑,僅對FLT3-ITD突變有效[36]。單藥sorafenib在R/R AML 患者的 1 期臨床試驗中的結果顯示,5例(10%)達CR/CRi[37]。有研究[38]將sorafenib與“3+7”方案聯合用于治療≥60歲的AML患者,FLT3-ITD突變組1年OS為62%,對照組為30%,兩組比較差異有統計學意義(P=0.0001),FLT3-ITD組中位無病生存期(DFS)和OS分別為12.2個月和15.0個月。有研究[39]評估了sorafenib聯合AZA治療初治FLT3-ITD突變型AML老年患者的有效性及安全性,ORR率為78%(26% CR率,44% CRi/CRp和7%部分緩解),CR/CRp/CRi中位持續時間14.5個月,且大多數AE均為1級或2級。該研究提示,AZA聯合sorafenib對初治FLT3-ITD突變AML老年患者的療效及耐受性良好。Dennis等[40]進行了一項對不適合強化化療的老年AML患者行LDAC聯合或不聯合quizartinib的隨機評估,27例FLT3-ITD突變患者中,quizartinib + LDAC組38%(5/13)達CR/CRi,而單獨接受LDAC的患者為0%(0/14),同時quizartinib+LDAC組2年OS也有明顯改善,兩組中位OS分別為13.7個月和4.2個月。結果提示,LDAC聯合quizartinib方案在治療老年FLT3-ITD AML患者中顯示出一定優勢。一項3期試驗[41]對比了gilteritinib單藥治療或挽救性化療在復發/難治性FLT3突變的AML患者中的療效,結果顯示,gilteritinib治療與更長的生存期(中位OS 9.3個月 vs 5.6個月)和更高的CR率(21.1% vs 10.5% )、CRh率(13.0% vs 4.8%)和CRc率(54.3% vs 21.8%)相關?；谶@一研究結果,2018年11月,FDA[42]批準單藥吉瑞替尼用于治療合并FLT3突變的復發/難治AML患者。一項旨在比較gilteritinib加+AZA與單獨使用AZA在新診斷的FLT3突變老年(65～86歲)AML患者療效的臨床試驗[43]表明,接受 AZA 聯合gilteritinib治療的患者CR率有所提高(66.7%),但兩組OS比較差異無統計學意義。另一項臨床試驗(NCT02993523)結果顯示, FLT3突變患者可從 VEN/AZA 聯合方案中顯著獲益。因此, HMA和/或VEN聯合FLT3抑制劑的二聯/三聯體療法有望成為治療老年AML患者新的治療方案。最近發表的一項評估midostaurin加強化化療后再使用異體HCT和單藥midostaurin維持治療對FLT3-ITD陽性AML成人患者療效的Ⅱ期臨床試驗[44],結果表明,年輕和老年患者CR+CRi分別為75.8%和77.9%,無事件生存(event-free survival, EFS)狀態和2年OS分別為39%和34%,53%和46%,與之前5項AMLSG試驗[45-49]的歷史對照相比,midostaurin改善了AML患者的EFS,老年患者EFS改善甚至優于年輕患者,提示midostaurin聯合強化化療(包括同種異體-HCT)可安全地用于老年AML患者。

2.6Smoothened蛋白(Smo)抑制劑 Hedgehog (Hh) 信號通路調節胚胎細胞分化和自我更新,通常在成人組織中沉默[50]。異常Hh信號已在多種人類白血病中發現,特別是在白血病干細胞中。Smo蛋白是Hh信號通路中的關鍵受體,其表達與腫瘤大小、侵襲性、轉移和復發相關。Smo抑制劑可抑制癌癥形成,減少癌細胞的增殖,觸發細胞凋亡并抑制癌癥干細胞活性[51]。Glasdegib是美國批準(2018年11月21日)的首個用于AML的Hh信號通路抑制劑,與LDAC聯合用于治療≥75 歲新診斷或不適合使用強化誘導化療的AML患者。一項2期研究[52]評估了LDAC加/不加Glasdegib在不適合強化誘導化療的AML患者中的療效,結果表明,添加Glasdegib可顯著提高AML患者緩解率及延長生存期(CR率17.9% vs 2.6%;中位生存期8.3個月 vs 4.3個月)。針對這項研究[53]的事后分析結果顯示,接受glasdegib聯合LDAC治療的AML患者與單獨使用LDAC比較,有更好的OS(中位:26.1月 vs 12.9月),達CR(12個月生存率:86.7% vs 100%)和未達 CR(12個月生存率:27.3% vs 5.7%)者生存率都有所改善。一項單臂Ⅱ期試驗[54]數據結果顯示,在接受glasdegib+“3+7”方案治療未經治療的AML或MDS患者中,≥55歲CR率為40%,中位OS為14.7個月,與以Ara-C為基礎的強化治療方案比較,接受glasdegib+“3+7”方案治療的OS似乎好于預期。

3 免疫治療

3.1吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin,GO) CD33抗原是髓系細胞分化抗原,是一種跨膜蛋白,在90%的AML患者中表達。GO是一種CD33抗體-鈣霉素偶聯物,與CD33結合后被細胞吸收,并通過切割溶酶體中的雙鏈DNA發揮其作用,引起細胞毒性和細胞凋亡[55]。Sievers等[56]將GO用于治療>60歲CD33陽性首次復發的AML患者,結果表明,ORR率30%,CR率16%,CRi率14%。一項隨機Ⅲ期臨床試驗[57]對比了GO與最佳支持治療(best supportive care,BSC)對CD33陽性AML患者的療效,中位年齡77歲,GO組和對照組中位OS為4.9個月和3.6個月(P=0.005),死亡率為18%和30%,估計1年OS為24.3%和9.7%。與BSC比較,GO單藥治療顯著改善了不適合強化化療老年AML患者的OS。

3.2Magrolimab (抗CD47單克隆抗體) CD47在與巨噬細胞表面的受體信號調節蛋白α(signal-regulatory protein-α, SIRPα)結合時傳遞抗吞噬細胞信號。CD47-SIRPα相互作用導致下游Src同源-2結構域蛋白酪氨酸磷酸酶(src homology 2 region-containing protein tyrosine phosphatase?, SHP-1和SHP-2)的募集,阻止肌球蛋白-IIA在吞噬突觸處的積累,從而抑制巨噬細胞介導的腫瘤吞噬作用[58]。Magrolimab是同類首創的人源化抗CD47抗體,在體外和體內有效誘導巨噬細胞介導的人AML細胞吞噬作用,從而根除白血病細胞[59]。有研究[60-61]發現, AZA可同時上調AML和MDS細胞系中CD47和鈣網蛋白的細胞表面表達。正在進行的 Ib 期試驗[62]中(NCT03248479),納入25例不適合大劑量誘導化療的初治AML患者,Magrolimab聯合AZA治療后ORR率為69%,其中CR或CRi為50%,88%的可評估TP53突變患者獲得了客觀緩解,提示Magrolimab聯合AZA對預后不良和難治性患者有效。一項VEN+AZA+Magroliumab治療新診斷的老年/不適合強化治療 AML和R/R AML患者的Ⅰ/Ⅱ期研究[63]結果顯示,該聯合方案治療新診斷患者CR/CRi達94%。提示VEN+AZA+Magroliumab方案在老年AML治療中有良好的安全性及令人鼓舞的CR。

4 造血干細胞移植

異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT)已成為AML患者完全緩解后的標準治療方案,但大部分AML老年患者不具備Allo-HSCT治療條件,主要是由于其基礎條件差、常合并細胞遺傳學不良、白血病靶向治療耐藥性更強等高危因素[64-66]。然而,近年來移植程序改進,Allo-HSCT可在經過選擇的老年患者中進行。意大利學者[67]回顧性收集了2019年11月至2021年10月接受含蘇消安(Treosulfan)的清髓性預處理(myeloablation conditioning regimen, MAC)后進行HLA半相合移植的4例70歲以上患者的數據,該研究結果證實了對70歲以上的AML患者進行半相合Allo-HSCT的可行性,且未發現嚴重并發癥。由此可見,盡管研究人群相對較小,但降低強度的預處理和移植前緩解狀態可能與更好的生存率有關。Allo-HSC值得在部分老年AML患者中開展。但老年患者移植后移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD) 的風險、長期免疫抑制引起的感染和生活質量下降也是異體造血干細胞移植需考慮的重要因素,是否能行Allo-HSCT應充分考慮該治療方案的益處/風險比[68]。

過繼的 HLA 不相合的T細胞輸注(adoptive T cell infusion),也稱“微移植”。2011年,郭梅等[69]首次提出微移植概念,其與傳統造血干細胞移植的區別在于:顯著提高CR率及改善總存活及無病存活;加速三系血細胞的恢復及降低嚴重感染;減輕治療相關的臟器損傷及降低治療相關死亡率等。2018年,由瑞金醫院發起的多中心有關微移植治療初治老年AML的臨床研究[70]結果表明,185例按年齡分為4組,總體CR率為70.2%～79.1%,不同年齡組間CR率比較差異無統計學意義;與僅接受1個療程或不接受治療的患者比較,接受2～3個療程緩解后2年OS更高,復發率更低;但有5例形成了混合嵌合體或完全嵌合體,其中2例(1.1%)發生GVHD。

由于臍帶血中的T細胞比成人外周T細胞有更好的抗腫瘤作用[71],瑞金醫院創新性地將非血緣臍帶血(umbilical cord blood,UCB)用于AML老年患者的治療。使用UCB有許多優點,與骨髓及動員后外周血比較, 具備獲得迅速、來源方便、對供體無任何傷害、對HLA配型要求低、GVHD發生率低且程度輕,而移植物抗白血病(graft-versus-leukemia,GVL)作用不下降等優點, 逐漸成為最理想的干細胞來源[72]。2019年,瑞金醫院再次發表了關于低劑量DAC聯合中劑量Ara-C,然后輸注UCB作為老年AML患者鞏固治療的Ⅱ期單臂研究[73]結果,25例老年患者,中位年齡64歲, 所有患者中位OS和無白血病生存率(leukemia-free survival, LFS)分別為31.9個月和29個月,實際2年OS和LFS分別為68.0%和60.0%。血液學和非血液學毒性為輕至中度,僅有1例因感染可能的急性GVHD而在緩解期死亡。與同時接受常規鞏固治療的患者隊列相比,研究組OS和LFS有所改善(P=0.046、P=0.057)。這項試驗數據提示,低劑量DAC與低劑量Ara-C聯合UCB輸注有可能改善老年AML患者的整體結局,也許是老年AML患者治療更有利的選擇。但該研究樣本量小,隨訪時間較短,目前,Ⅲ期臨床研究正在進行,以進一步證實相關臨床結果(ChiCTR-OPC-15006492)。

5 小結

AML是一種血液系統惡性腫瘤,常見于老年人。隨著老年AML患者群體不斷增大,迫切需進一步提高老年AML患者的診治水平,進一步改善這一群體的長期生存率及生活質量。同時,老年患者在診斷時合并癥多,體能狀態差,不良風險細胞遺傳學異常和分子改變的發生率高,所以對老年AML患者的治療需綜合考慮年齡、一般狀況、基礎合并癥等多種因素,完善細胞遺傳學、分子生物學等檢查,進行詳細的疾病分層和個體化治療。目前,老年AML患者首選治療方案仍是標準化療和HSCT。靶向治療和免疫治療等藥物的研發及“微移植”等新型治療策略的發展逐漸為老年AML患者帶來了新希望。同時,不同藥物的有機整合有望進一步提高老年患者緩解率及生存時間。微移植作為新的移植和細胞治療理念,在國內外已被廣泛接受和認可。但目前尚缺乏大型微移植與包括經典造血干細胞移植或中大劑量AZA等的對照研究,以進一步評估老年AML患者的長期生存率差異。在未來,隨著臨床試驗的進一步探索,AML患者,特別是老年患者的診治水平及預后有望得到提高。