結締組織病相關肺動脈高壓的發病機制及其篩查的研究進展

楊曉蓉,周淑紅,潘 亮,郭莉江

(1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院,甘肅 蘭州 730000;2.甘肅省人民醫院 免疫風濕科,甘肅 蘭州 730000)

結締組織病(connective tissue disease, CTD)是一類與自身抗體的循環密切相關的自身免疫性疾病,具有多病因、長病程和系統異質性特征,可累及多器官。肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)是指平均肺動脈壓升高超過25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的血流動力學狀態,其特征是具有進展性和破壞性,最終導致右心衰竭和過早死亡,是肺高壓的一種類型。研究顯示[1-2], PAH亞組中CTD-PAH占25.3%。PAH是CTD的一種嚴重并發癥,約占CTD人群的15%～30%;同時CTD-PAH預后差,所致右心衰竭是CTD死亡的重要因素。因此,明確PAH與CTD發病的相關性尤為重要。

1 結締組織病相關PAH臨床特點

研究發現[1, 3-5],CTD-PAH好發人群為中年女性,具體原因不詳;在國內外易患病存在差異,在國外最易出現的CTD是系統性硬化癥(systemic sclerosis, SSc),而國內是系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)。我國的高SLE發病率可能是造成這種差異的主導因素;不同類型的CTD-PAH發病率不盡相同[6],SLE患者47.5%,混合性結締組織病(mixed connective tissue disease, MCTD)患者26.8%,SSc患者13.4%,原發性干燥綜合征(primary Sjogren′s syndrome, pSS)患者12.3%;不同類型的CTD-PAH預后各不相同[7],CTD-PAH的1、3、5年生存率分別表現為SLE-PAH較高(94.1%、81.3%、61.0%),pSS-PAH次之(78.5%、72.9%、64.8%),SSc-PAH偏低(72.5%、63.3%、43.9%)。預后差異性的形成一方面與患者群體相關,即SLE患者群體較SSc年輕,病程短,故其生存率較好;另一方面可能與其病理特點有關,即SLE-PAH的血管病變表現為血管痙攣、微血栓形成等,有一定可逆性,而SSc-PAH的血管病變為內皮受損、血管重構、血管狹窄等,故其對激素及免疫抑制劑的療效應答不同[8]。

2 結締組織病相關PAH的發病機制

2.1炎癥和自身免疫 研究表明[9],CTD-PAH可能與患者機體的免疫失調有關,主要是與白介素6(interleukin-6,IL-6)和IL-17等免疫炎性因子相關。IL-6可與其相對應的受體結合形成復合物,激活JAK/STAT3信號通路,使肺血管重構[10];IL-17高表達時,可能通過Wnt3a/β-catenin/CyclinD1信號通路使肺血管重構[11],從而升高肺血管壓力。當機體的免疫平衡紊亂時,調節性T細胞(Treg)下降,Th1/Th17激活,加劇血管重構,引發PAH[12]。而溶血磷脂酸(lysobisphosphatidic acids, LPA)和Rho/Rho激酶(Rhoassociated coiled-coil forming kinase, ROCK)抑制劑法舒地爾(Fasudil, FSD)可通過介導RhoA-ROCK信號通路對STAT3/STAT5磷酸化產生影響,進而調節Th17/Treg[13]。同時,在CTD-PAH患者體內檢測到IL-6和IL-17較未合并PAH的CTD對照組升高,且其表達水平與肺動脈的壓力值呈正相關[14]。Nicolls等[15]提出,細胞毒性T細胞可能在肺動脈肌化過程中起到促進作用,B細胞分化為漿細胞產生抗內皮細胞抗體,從而加速肺血管損傷和重塑進程。此外,近年研究文獻發現[16-17],代謝重編程與免疫炎癥及PAH的形成密切相關。巨噬細胞因其極強的可塑性在PAH的不同階段極化為不同的表型,能量代謝模式也隨之改變;早期以有氧糖酵解增加、氧化磷酸化減少的M1型巨噬細胞為主,高表達IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)和IL-1β等促炎因子,隨著時間的延長,其表達量逐漸衰減,最終被氧化磷酸化、脂肪酸氧化增強的M2型巨噬細胞所替代,主要分泌轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)等抗炎因子[18-19]。TNF-α、TGF-β、IL-6和IL-17等細胞因子可能參與了肺血管壁細胞的脂肪酸代謝、糖代謝和線粒體的代謝重編程過程并且對機體的能量代謝穩態造成影響[13-14],從而促使CTD-PAH的發生[20]。

2.2微循環的改變 研究提示[15, 20-22],SSc的發病機制主要為在遺傳、免疫、環境等共同作用下,使機體免疫失調、血管病損及多臟器纖維化;PAH是SSc累及血管的表現之一,因此,SSc-PAH組織病理學較其他類型的CTD-PAH更傾向于纖維化的改變,而非典型的炎癥性改變。大量自身抗體損傷血管內皮細胞和成纖維細胞,通過介導前列環素(prostacyclin,PGI2)、內皮素-1(endothelin-1,ET-1)和一氧化氮(nitricoxide,NO)等信號通路,引起內膜增生、中膜肥厚和外膜纖維化,從而導致肺血管儲備量減少、肺小動脈血管閉塞,血流壓力進行性升高。而SLE-PAH的發生原因可分為原發性和繼發性兩大類[23]。SLE-PAH的發生可能與肺血管和內皮細胞的改變有關:(1)內皮素的釋放及SLE相關抗體導致肺血管內皮細胞的功能異常及過度凋亡,內膜纖維化增厚,管腔進行性狹窄;最終血管間質改變,肺血管壁不可逆性重構,形成PAH。(2)各種原因致肺血管痙攣,肺組織缺氧損傷;(3)各種因素引起高凝狀態,肺血管阻塞,如血栓素A2(thromboxane A2)/ 前列環素I2(prostacyclin,PGI2)比例失調和狼瘡抗凝物質形成等。臨床上采用甲襞微循環檢測(nailfold videocapillaroscopy, NVC),在顯微鏡下直觀的觀察外周微循環的分布、流速和流態等。研究發現[24],SSc-PAH組較非SSc-PAH組NVC毛細血管密度增加,且這一現象可能提示SSc處于活動期或晚期;也有研究表明[25],NVC異常與SLE-PAH呈正相關。

2.3腸道菌群 現代醫學提出的“腸-肺軸”與中醫表述的“肺與大腸相表里”無不說明了肺與腸的關系之密切[26]。腸道菌群可分為益生菌、中性菌和有害菌3類。研究發現[27],腸道菌群失調參與了SLE、SSc和pSS等CTD的發生發展過程。Brunner 等[28]提出,志賀氏菌在一定程度上可影響到機體的免疫系統,降低其固有免疫和適應性免疫的應答水平。CTD-PAH患者體內志賀氏菌的豐度較正常人群升高,抑制宿主的免疫功能,促進CTD-PAH病程的進展,可能是通過其T3SS效應細胞介導的破壞宿主免疫防御及促進細菌存活和播散等過程而致病。研究發現[29],在CTD-PAH的病程中伴隨著腸道菌群失調。一方面,腸道菌群的紊亂可破壞腸道黏膜屏障的完整性,通過調節構成黏膜機械屏障的腸道緊密連接蛋白使其通透性增加,進而通過影響機體的免疫功能致CTD的發生;另一方面,IL-17除通過上述炎癥和自身免疫作用機制使肺血管重構致PAH外,還是機體當細菌病原體侵襲時應答的重要免疫因子,而腸道菌群失衡可促進IL-17產生。通過測序CTD-PAH患者腸道微生物的16s rDNA,發現其多樣性與豐富度均較正常人下降,表明腸道菌群失調的數量和分布與機體的免疫因子水平存在相關性。

2.4鐵代謝 鐵作為機體不可或缺的微量元素,在機體造血、運輸氧氣和維持免疫力等過程中發揮重要作用。Zou等[30]發現,鐵元素缺乏大鼠表現出明顯的肺血管重塑,伴PAH和右心肥厚,這表明鐵代謝失調對肺血管的穩態和PAH的發生有影響。CTD-PAH患者缺鐵率較其他PAH亞型高[31]。一方面,可能與CTD多系統受累有關,特別是當其累及消化系統,導致機體對鐵的攝入量降低的同時通過胃腸道的丟失量增多;累及血液系統或其慢性病程的消耗等原因所致貧血時,機體代償性增生紅細胞而使鐵的消耗增加。另一方面,CTD-PAH患者機體長期處于一種慢性炎癥狀態,其高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)處于高水平狀態,血漿中鐵調素(Hepcidin, Hepc)與hs-CRP的表達呈正相關[32],而高水平的Hepc可通過下調鐵儲存細胞的釋放量及腸道的鐵吸收量來減少紅細胞的生成,導致機體發生貧血;與此同時,PAH可促進Hepc表達上調,進而導致機體出現缺鐵表現[33]。此外,CTD-PAH好發于中年女性,血液的慢性丟失也可導致缺鐵的發生。

2.5遺傳 遺傳也參與到CTD-PAH的發病過程[34]。有研究[35]證明,HIF1A基因是發生SSc-PAH的危險因素,且rs12434438位點的AA基因型與SSc-PAH病情的嚴重程度相關;SLE-PAH發病與CBLN2(rs2217560)的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism, SNP)相關[36];EBF1(rs3843489)和STAT4 (rs10168266)基因型對于提示pSS-PAH有意義[37]。

3 結締組織病相關PAH的篩查

由于CTD-PAH早期無癥狀或癥狀不典型,且目前臨床上尚缺乏早期預測CTD-PAH病情程度和預后的敏感標記物,往往存在診斷延遲的現象。研究[7, 38-39]發現,約55.1%的SLE-PAH患者、44.8%的pSS-PAH患者和52%的SSc-PAH患者確診時WHO心功能分級已處于3～4級。對于疑似CTD-PAH的群體,從臨床癥狀和體格檢查獲得的信息到實驗室檢查和影像學檢查回報的結果都需密切關注。當CTD患者發生PAH時,可有頭暈、乏力、胸部不適、運動耐量降低及右心功能不全所致的相關伴隨癥狀。視診可見心前區異常的隆起和搏動,聽診可聞及第二心音亢進和胸骨左緣3～4肋間收縮期雜音等。但由于個體對感受的敏感性存在差異,詢問病史和查體所獲得的信息有一定主觀性。因此,在CTD-PAH診斷及評估疾病活動度的過程中還需借助影像學和血清學標志物的篩查。

3.1CTD-PAH的血清學標志物的篩查 王媛媛等[40]發現,CTD-PAH組血清可溶性生長刺激表達基因2蛋白(growth S Timulationexpressedgene2,s ST2)呈現高表達,且當s ST2≥1ng/ml時對危險分層有預測價值,s ST2在高危組高表達。CTD-PAH患者表現出血清維生素D水平下降[41],推測其可能與戶外活動減少致維生素D合成減少,且維生素D缺乏通過減低鉀離子通道的活性、激活腎素-血管緊張素系統和參與缺氧-PAH通路等致肺血管發生功能性或器質性病變而加重PAH有關。一項通過對51例明確診斷為CTD-PAH患者的臨床表現分析[42]發現,補體C3、C反應蛋白、紅細胞沉降率與循環免疫復合物等血清免疫學指標對于CTD-PAH的早期診斷有提示意義。此外,Logistic回歸分析[43]發現,若CTD患者紅細胞分布寬度、平均血小板體積和血清尿酸高表達,白蛋白低表達時,應警惕其發生PAH的可能;且多指標聯合檢測的敏感性優于單一檢測。血清非對稱二甲基精氨酸和氨基末端腦鈉肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide, NT-proBNP)也是早期篩查CTD-PAH的不錯選擇[44]。

血清學標志物也可在一定程度上篩查發生PAH的CTD病因。血清低鎂、低甲狀腺素T3、高磷、抗干燥綜合征抗原B(sj?gren′s syndrome antigen B, SSB)抗體或抗干燥綜合征抗原B(sj?gren′s syndrome antigen B, SSB)抗體或抗U1核糖核蛋白(ribonucleoprotein, RNP)抗體陽性提示, 原發性干燥綜合征相關PAH (primary Sjogren′s syndrome-associated pulmonary arterial hypertension, Pss-PAH)[45-46];血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA 125)、抗心磷脂抗體(anti cardiolipin antibody,ACA)陽性對于診斷SSc-PAH有參考價值[47-48];多項研究[49-51]發現,抗Sm抗體(anti-Sm antibody)、抗干燥綜合征抗原A(sj?gren′s syndrome antigen A, SSA)抗體/抗干燥綜合征抗原B(sj?gren′s syndrome antigen B, SSB)抗體、抗著絲點蛋白B(centromere protein B, CENP-B)抗體陽性表達、IgA和IgG高表達的SLE患者應警惕PAH的可能性。

3.2CTD-PAH的影像學篩查 胸部X線/心電圖可簡便、客觀地評估PAH,但對于早期篩查仍存在局限性。目前,國內外指南推薦靜息狀態下超聲心動圖作為篩查PAH的主要方法。在此基礎上,宋俊梅[52]提出了平板運動負荷超聲心動圖,對在靜息狀態下尚無PAH的CTD患者的心功能實現早期監測。若高度提示PAH,則需行右心漂浮導管(right heart catheterization, RHC)以確診。二、三維斑點追蹤顯像技術可敏銳地發現PAH患者右心室的結構及功能異常,有望成為篩檢CTD-PAH的新指標[53-54]。此外,鄭麗遠等[55]提出,多層螺旋CT有高空間分辨率,可清晰的觀察到肺動脈,可應用于對CTD-PAH的早期識別。

不同CTD-PAH因其患病群體及CTD病種不同,病情進展及預后均不相同,故其篩查周期也存在差異。若SLE患者伴隨上述PAH高危因素及評價SLE病情處于活動期者,推薦間隔6個月至1年進行1次常規超聲心動圖以規范篩查[56-57]。Huang等[57]通過右心導管研究SLE-PAH患者群體及其基線特征,強烈建議對繼發SS的SLE患者進行PAH篩查。對于PAH臨床癥狀尚未表現或早期癥狀表現不顯著的SSc患者群體,建議在完善特異性血清學標志物及一氧化碳彌散量等檢驗檢查的同時每年進行1次常規超聲心動圖[58-59]。若上述篩查結果尚不支持PAH的診斷,同時患者病情評估穩定(原發病未進展,且不伴有新癥狀出現)的情況下,每年重復篩查1次即可[46, 60]。對于心臟超聲提示有PAH傾向的患者群體,應及時安排RHC以明確診斷。

4 小結

CTD-PAH是由多種因素共同作用所致的結果,目前認為其可能與炎癥和自身免疫、微循環的改變、腸道菌群的失調、鐵代謝及遺傳等因素相關;關于CTD-PAH的早期篩查方法也一直在精進中,不斷探索不同種類CTD-PAH相關的遺傳基因型、臨床癥狀、檢驗檢查表現及能量代謝特點,對臨床上早期識別CTD-PAH有重要意義。