胰高血糖素樣肽受體激動劑對腦卒中影響研究進展☆

王雅靜 方彭華 張真穩

中國心血管健康與疾病報告顯示，2019年我國新發腦卒中3 935 182例，腦卒中患者已達到28 760 186例，處于上升態勢，且在全國疾病死亡人數中占首位[1]。目前卒中的治療方法大多對發病至就醫的時間窗有所要求[2]，因此發掘其他治療方法仍非常必要。多項臨床研究顯示胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA）能夠降低2型糖尿病患者腦卒中尤其是缺血性卒中的風險，且對初發卒中有一定的預防作用[3]。2023年美國糖尿病協會（The American Diabetes Association，ADA）及2020年中華醫學會糖尿病學分會（Chinese Diabetes Society，CDS）發布的2型糖尿病診治指南均推薦對于伴有動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或存在心血管疾病風險高危因素的2型糖尿病患者，可應用具有ASCVD獲益證據的GLP-1RA治療[4-5]。但GLP-1RA降低缺血性腦卒中風險的具體機制仍待發掘，既往研究顯示，GLP-1RA可通過改善細胞水腫與凋亡、緩解神經炎癥、抑制氧化應激、改善血腦屏障通透性起到保護神經、促進神經恢復的作用[6]。深入了解其對腦卒中的影響及相關機制可能為腦卒中的治療提供新的方向，現圍繞胰高血糖素樣肽受體激動劑對腦卒中影響進行綜述。

1 胰高血糖素樣肽在腦卒中發生過程中的變化

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）由腸道L細胞分泌，作用于胰島α、β細胞等細胞，還可直接作用于下丘腦抑制食欲，發揮降糖、減重等作用[7]。GLP-1RA相關的多項大型臨床研究[8]均證實GLP-1RA在心腦血管疾病中存在有益作用，并且中樞神經系統中，在大腦皮質等部位同樣存在胰高血糖素樣肽受體，因此明確GLP-1在腦卒中發生過程中變化情況可能有助于探究其在腦卒中發生發展中的具體作用。研究發現，與健康對照組相比，近期發生缺血性卒中患者血清GLP-1水平更高。但患者在急性期和后續隨訪期的GLP-1水平無顯著差異[9]，進一步應用改良Rankin量表評估患者神經功能恢復情況后發現，GLP-1水平與患者預后之間無明顯相關性。因此，GLP-1水平升高可能發生在腦卒中之前。動物實驗同樣顯示小鼠短暫性腦缺血與海馬CA1區GLP-1R增加有關[10]。另有研究發現隨著缺血性腦卒中患者神經損傷程度加重，血清GLP-1水平逐漸降低[11]。因此，GLP-1或許可用于腦卒中發生和神經損傷程度的評估，同時，也提示GLP-1可能在腦卒中發生發展中起保護作用，未來可能需要更多的研究進一步探索腦組織不同位置的GLP-1變化情況以及上調或下調GLP-1對腦卒中進展的影響以明確其具體作用。

2 胰高血糖素樣肽受體激動劑影響腦卒中的主要機制

2.1 降低收縮壓INTERSTROKE研究[12]結果顯示，無論是缺血性腦卒中還是出血性腦卒中，高血壓病史均是重要的危險因素之一。國內研究顯示，新發缺血性腦卒中患者與未新發缺血性腦卒中者相比，其收縮壓更高[13]。高血壓同樣影響腦卒中預后。研究發現，腦卒中發生后收縮壓較高與患者臨床結局不良有關[14]。一項meta分析納入了包括SUPPORT-6、LEADER和REWIND在內的大型臨床試驗后發現，GLP-1RAs有明顯降低收縮壓的作用[15]。因此，GLP-1RA可能能夠通過降低收縮壓降低腦卒中發生風險，改善預后。

2.2 減輕腦內血糖波動血糖波動又名血糖變異。與長期高血糖相比，較大的血糖波動會導致活性氧產生增加以及氧化應激水平升高，進一步導致微血管和大血管損傷，因此，腦內血糖波動增加與急性腦卒中早期神經功能惡化有關[16]。GLP-1RA可增強腦內葡萄糖的清除，從而減小高血糖狀態下腦內血糖的波動幅度[6]。AUGESTAD等[17]研究中，應用GLP-1RA可促進2型糖尿病小鼠腦卒中后的前爪握力恢復，且與小鼠血糖和胰島素敏感性相關。該研究還提示，GLP-1RA除了可改善腦卒中急性期的神經損傷之外，對腦卒中慢性后遺癥的恢復也有所幫助。因此，GLP-1RA可能通過改善糖代謝、減小血糖波動來促進2型糖尿病小鼠卒中后的恢復。

2.3 抗炎作用在急性腦卒中早期炎性反應就已存在，并且與腦卒中的嚴重程度及預后相關。腦卒中關鍵風險基因中也包含多種炎癥基因[18]。研究[19]發現，艾塞那肽（一種GLP1-RA）可顯著抑制外周血單核細胞炎癥相關基因的表達，降低血液中單核細胞趨化蛋白1、白細胞介素6、基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）等參與血管斑塊形成的蛋白水平。另一種GLP-1RA利拉魯肽也可抑制2型糖尿病患者巨噬細胞的激活并降低腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β水平，升高抗炎脂肪因子脂聯素的水平[20]。應用利拉魯肽治療后，腦卒中大鼠血清中與中性粒細胞趨化因子髓過氧化物酶水平顯著降低[21]，提示其可能通過降低中性粒細胞在腦組織中的浸潤程度起到抗炎作用，從而改善腦卒中預后。NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3）在炎癥反應和細胞焦亡的過程中發揮重要作用，利拉魯肽可降低NLRP3等焦亡相關基因mRNA的表達水平，且應用NLRP3抑制劑后利拉魯肽的作用減弱。因此利拉魯肽可能通過NLRP3介導的抑制焦亡機制發揮抗炎作用，減輕腦卒中導致的神經損傷[22]。

2.4 預防血栓形成巨核細胞是正常骨髓中一種能夠生成血小板的成熟細胞。研究[23]發現在人巨核細胞(MEG-01)中GLP-1受體的表達水平較高，且艾塞那肽在MEG-01細胞中可通過環磷酸腺苷反應，顯著抑制凝血酶、二磷酸腺苷和纖維蛋白原誘導的血小板聚集。動物實驗中也發現單次靜脈注射艾塞那肽可抑制小鼠體內血栓的形成，而敲除GLP-1受體后這種抑制作用有所減弱[24]，因此，GLP-1RA可能通過抑制血小板聚集、預防血栓形成來降低腦卒中風險。

2.5抑制氧化應激線粒體ATP敏感鉀通道(mitochondria ATP-sensitive potassium channel，mitoKATP)分布于線粒體內膜，在缺血狀態下可通過調節氧自由基的生成、影響細胞色素C的釋放等途徑抑制氧化應激。研究[21]發現，利拉魯肽可上調mitoKATP通道亞基的表達，且這種作用可被mito-KATP拮抗劑減弱。除此之外，利拉魯肽還可通過提高大鼠超氧化物歧化酶的表達水平來提高機體抗氧化能力以及對氧自由基的清除能力，抑制氧化應激以改善糖尿病大鼠卒中后引起的神經功能缺損并減小梗死體積。

2.6 抑制神經元凋亡研究發現，大鼠腦梗死組織及壞死神經元中與內質網應激損傷相關的葡萄糖調節蛋白78（glucose-regulated protein 78，GRP78）高表達，提示腦卒中時內質網應激被過度激活[25]。而GLP-1RA可通過降低GRP78及凋亡相關蛋白的表達，增加抗凋亡蛋白的水平改善內質網應激，從而減少糖尿病大鼠神經系統損傷，減少細胞凋亡，發揮其保護神經作用[26]。蛋白質組學研究也發現，利拉魯肽可通過下調Rho相關蛋白激酶1等蛋白的表達抑制腦卒中后神經元凋亡[27]。

2.7 改善血腦屏障的破壞星形膠質細胞是血腦屏障的重要組成部分，在缺血性腦卒中發生時，星形膠質細胞分泌血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor-A，VEGFA）和MMP-9等因子，促進大腦毛細血管內皮細胞之間的緊密連接蛋白(tight junction proteins,TJP)降解，導致血腦屏障破壞。GLP-1RA可以通過降低VEGF-A表達，減少大腦毛細血管內皮細胞之間TJP的降解，從而減小了梗死面積，改善神經功能評分，且這種作用呈劑量依賴性[28]。觸珠蛋白是一種可消除游離血紅蛋白的含鐵蛋白復合物，其表達上調與缺血再灌注損傷導致的血腦屏障障礙有關。研究發現應用利拉魯肽后觸珠蛋白表達下調[27]，提示GLP-1RA可能能夠通過改善血腦屏障的破壞改善腦卒中的神經損傷。

2.8 促進遠端缺血條件反射當腦卒中發生時，機體會啟動器官間保護機制與之相對抗，激活遠端器官或組織缺血，增加相對重要器官的血供，即遠端缺血調節（remote ischemic conditioning，RIC）[29]。目前，利用RIC原理的肢體遠端缺血治療已被證明能夠顯著提高局部腦血流量和動脈生成，與腦卒中后的神經功能恢復程度顯著相關，對減少非致殘缺血性腦卒中患者的復發性腦血管事件也有一定作用[30]。研究發現，GLP-1受體的特異性拮抗劑能夠消除RIC的神經保護作用，因此，GLP-1RA可能參與RIC的建立。但目前其中具體的機制仍尚不明確[31]。

3 胰高血糖素樣肽受體激動劑在腦卒中的治療效果

多項meta分析顯示，GLP-1RA可顯著降低非致死性卒中風險[32-33]。對認知功能下降的糖尿病大鼠應用GLP-1RA治療6周后，大鼠的學習和記憶能力顯著改善，進一步實驗結果顯示，GLP-1RA可能通過減少海馬體神經元凋亡來改善大鼠的記憶能力[34]。ISACSON等[35]利用放射性迷宮實驗同樣發現應用GLP-1RA后能夠提高小鼠與海馬體相關記憶能力。REWIND研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，該研究納入了合并有心血管疾病或存在心血管疾病高危因素的2型糖尿病患者，并將患者隨機分為兩組，在常規降糖治療基礎上，一組應用度拉糖肽治療，另一組應用安慰劑治療。與對照組相比應用度拉糖肽治療組的總卒中發生率從4.1%下降至3.2%，非致命性卒中從3.5%下降至2.7%，可顯著降低缺血性卒中發生率[36-37]。SUSTAIN-6研究同樣發現接受司美格魯肽的患者發生非致命卒中的風險降低了39%[38]。另一項Meta分析涵蓋了多個2型糖尿病患者應用GLP-1RA的心血管試驗,結果顯示GLP-1RA與卒中風險降低存在著獨立于糖化血紅蛋白和體質量相關性，尤其是司美格魯肽和度拉糖肽[39]。應用艾塞那肽的一項回顧性研究顯示，與胰島素相比，無論是否合并心血管疾病，應用艾塞那肽治療患者的卒中發生率顯著降低[40]。但在應用GLP-1RA前，仍需要考慮患者的經濟狀況以及藥物副作用等因素，結合患者實際情況選擇最佳的治療方案。在應用小鼠模型的研究中發現，GLP-1RA在發生缺血性腦卒中的1～4.5 h內給藥以及在1 d后起始并連續4周給藥均能夠改善腦缺血區的葡萄糖代謝、促進神經血管重塑、改良大鼠神經功能缺損評分等[41]，其中的原因尚待探究。另一項研究發現，在給藥方式方面，由于血腦屏障的存在，經鼻內途徑給藥改善認知功能障礙效果可能更為顯著[42]，但鼻內給藥并不是GLP-1RA的常規給藥方式。因此，在GLP-1RA對腦卒中的影響的研究中，給藥方式方面未來也有進一步探索的空間。

4 總結與展望

GLP-1RA在諸多研究中均表現出了對心腦血管的保護作用。目前的證據顯示，GLP-1RA在腦卒中發生發展過程中通過抑制炎癥與氧化應激、改善血腦屏障通透性等途徑發揮作用，可能為腦卒中預防與治療提供新的思路。但GLP-1RA發揮作用的具體機制目前尚不完全明確，GLP-1在中樞神經系統不同部位的變化情況也仍存在探索空間。此外，中樞給藥及外周給藥等不同給藥方式對腦卒中影響的差異仍需要進一步研究。GLP-1RA作為一種降糖藥物，現有研究大多為高血糖模型，后續可能需要擴展到針對血糖正常模型的研究。此外，研究發現GLP-1/GIP受體雙激動劑的神經保護作用強于GLP-1RA[25]。有研究指出GLP-1RA的神經保護作用在GLP-1受體敲除的小鼠中仍然存在，但在胰島素樣生長因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）敲除的小鼠中卻被部分逆轉[43]。因此，IGF-1R可能同樣參與了腦卒中神經保護，在未來可能需要更多的針對IGF-1R的研究，以探究其在神經保護中的作用。