癲癇發作后全面性腦電波抑制及其在癲癇性猝死中的意義☆

康濤 陳澤 楊蕾 熊曉麗 惠博 王則直 劉永紅

癲癇性猝死（sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）是癲癇發作未控制患者的首要死亡原因[1]，尋找SUDEP發生的臨床標志物對于癲癇患者進行SUDEP風險評估及預防具有重要意義。研究發現[2]，SUDEP更常見于全面性驚厥性癲癇發作，尤其耐藥性癲癇患者中更常見。癲癇發作后全面性腦電波抑制（postictal generalized EEG suppression,PGES）或許是驚厥性癲癇發作后癲癇性猝死的危險因素[2]。本文就目前關于PGES及其在癲癇性猝死的相關研究綜述如下。

1 SUDEP概念及概況

癲癇性猝死是指癲癇患者發生的非創傷性、非溺水、非癲癇持續狀態且尸檢確定無引起死亡確切病因的突然性意外死亡，是癲癇患者發生癲癇相關性死亡的主要原因。研究[3]提示，SUDEP年發生率達0.58/1000，在兒童癲癇患者中發生率為0.22/1000；成人癲癇患者發生率為1.2/1000。也有研究提示，SUDEP在不同年齡和性別患者中的發生率是不一樣的，男性(1.41/1000患者)高于女性(0.96/1000患者)；16歲以下的SUDEP病例均為男性；<16歲、16～50歲和>50歲的患者中，SUDEP年發生率分別為1.11/1000、1.13/1000和1.29/1000[4]。目前發現，癲癇患者發生SUDEP的危險因素有：全身強直陣攣發作（generalized convulsive seizure，GCS)（風險增加10倍），發作頻率（1～2次/年，風險增加5倍；發作頻率>3次/年，風險增加15倍），癲癇病史長(1～5年，風險增加4.7倍），未使用抗癲癇發作藥物（anti-seizure medication，ASM）聯合治療難治性癲癇（風險增加6倍）[3]。最近有研究回顧分析出現SUDEP患者既往臨床電生理檢查，發現其均有較長的病程及雙側強直陣攣發作，發作間期腦電圖枕導慢α活動及額顳導癲癇樣放電可能會增加發生SUDEP的風險[5]。

2 PGES的概念與意義

目前有關PGES的定義尚不統一。筆者檢索文獻發現，有關PGES現象的描述有：“癲癇發作后腦電圖突然壓低”“癲癇發作后腦電圖突然終止”“癲癇發作后腦電圖抑制”。但最常用的定義是：癲癇發作后30 s內，腦電圖顯示全腦腦電波抑制，腦電波波幅小于或等于10 μV，且持續時間大于2 s，可伴隨肌肉、運動、呼吸干擾[6]。該定義臨床實用性好，目前被廣泛應用。多項研究[7]發現，長程腦電監測期間發生SUDEP的病例中，癲癇發作后腦電圖顯示長時間 “各導聯腦電波平坦或壓低”，即PGES。PGES在SUDEP的臨床意義愈來愈受到關注。

3 PGES發生的危險因素及相關機制

癲癇性猝死是癲癇患者最嚴重的后果，在難治性癲癇患者中年發病率達到3‰～9‰[7]。PGES發生率的報告[8-9]差異很大，從1%到86%不等。如此大的差異考慮有以下因素：不同研究納入的樣本量不同、選擇的研究人群不同、研究人群臨床特點不同、PGES的臨床識別及其持續時間判別標準不同等[10]。通過頭皮腦電圖確定是否存在真正的腦電波抑制存在一定困難，一項同時進行頭皮腦電圖和皮層腦電圖監測的研究發現，PGES存在顯著的個體差異[11]，針對同一個癲癇患者，癲癇發作后可以發生PGES或不發生PGES，記錄的癲癇發作次數越多，同一患者每一次癲癇發作后是否出現PGES的差異越大[12]。有報告提示，6個月以下嬰兒中未觀察到PGES[13]。與成人相比，兒童出現PGES的概率較低，具體原因尚不清楚，可能是因為發育中的大腦相對不成熟，神經元興奮性不穩定，髓鞘形成不完全，左右大腦半球連接性發育不成熟，大腦功能尚不完善[13-16]。確定PGES發生的風險因素，也許可以盡早預防SUDEP發生。

3.1 PGES發生的危險因素有研究提示，PGES的發生與以下因素有關：強直發作持續時間長[14-15,17]，雙側肢體對稱強直發作[18-19]，口周強直發作（如張口及口咽部發聲）[19]，癲癇發作時腦缺氧程度等。全面性驚厥性癲癇發作后持續的強直性肌電圖活動與PGES以及更嚴重的呼吸功能障礙相關[20]。2022年VLACHOU等[21]發現，GCS中陣攣期進行性慢波（progressive slowing of clonic phase，PSCP）是PGES發生和時限延長的獨立預測因子，所有長程PGES發作均伴有PSCP，提示PSCP的出現預示著PGES的延長，但只有一半長程PGES是在GCS發作后出現。提示癲癇發作結束時逐漸增加的腦電抑制現象對預判SUDEP的發生具有非常重要的意義。也有觀點認為，PGES可能是發作性自主神經功能障礙的標志，PGES與交感神經超興奮有關，表現為皮膚電活動增強，交感神經超興奮的程度與PGES的持續時間相關[22-23]。一項研究發現，1例患者發生PGES期間存在心動過緩[17]。另一項小型研究證實，PGES與副交感神經抑制相關[22]，但后續更大樣本的研究發現，發作期伴有心率變異性異常的驚厥性發作可伴或不伴PGES[12,23]，提示PGES與心臟自主神經功能紊亂是否有關目前尚不能確定。

呼吸障礙及其嚴重程度與PGES的發生有關[14,24]。當PGES發生時，患者出現呼吸功能障礙[25]，PGES結束后，患者出現低氧血癥和高碳酸血癥[24]。研究發現，PGES后患者發生氣短和PGES后的低氧血癥顯著相關[26]。因此，LHATOO等[6]認為，驚厥性癲癇發作后出現長時程PGES可能導致中樞性呼吸暫停，最終發展為SUDEP。然而，另一項應用呼吸監測研究提示，發作后的中樞性呼吸暫停與PGES之間沒有關系[24]。最近的一項研究也表明，發作期中樞性呼吸暫停及驚厥性癲癇發作后的中樞性呼吸暫停（postconvulsive central apnoea，PCCA）與PGES的發生和持續時間無關[27]，但是該研究提示，驚厥性癲癇發作后中樞性呼吸暫停常常發生于伴有PGES的癲癇發作。以上提示，PGES導致的中樞性呼吸暫停也與SUDEP的發生有關。

還有一些影響PGES發生的不確定因素，研究結果甚至互相矛盾。PGES與癲癇發作時覺醒狀態（state of arousal）之間的關系尚不清楚，有研究提示，PGES的發生與夜間或日間的癲癇發作并無關系[27]。但也有研究發現，夜間癲癇發作后發生的缺氧更嚴重，也更容易發生PGES[28]。ASM與PGES是否有關目前尚無定論。一些研究提示，ASM的使用與PGES的出現無關[29]，而另一些研究發現，治療不充分或無效的治療、未能堅持ASM治療，更易發生長時程PGES，而恢復相應ASM治療可降低PGES的嚴重程度[30]。PGES的發生與癲癇發作類型有關，局灶性癲癇發作后PGES的發生率為1%～2%[6，31]，在全面性驚厥性癲癇發作后出現PGES發生率為27%～81%[17，22，24，30]。關于PGES的持續時間，有報告發現，PGES的平均持續時間38～128s[6，14，22，24]，同一患者癲癇發作后常出現PGES持續時間差異較大[23]，而兒童發生PGES持續時間相對較短。與特發性全面性強直陣攣發作相比，局灶繼發全面性強直陣攣發作PGES持續時間更長[15]。

臨床醫生對于癲癇發作后運動不能（post-ictal immobility，PI）的認識已有百余年，通常發生在驚厥性癲癇發作后。伴或不伴有PGES的驚厥性癲癇發作后都有出現PI的報告[14，17，25，32-33]。不伴PGES的癲癇發作后的PI發生率26.7%～33.3%，PI的平均持續時間為66.06～139.1 s；而伴PGES的癲癇發作后的PI發生率更高(92.3%～95.3%)，PI持續的時程更長（PI第一次出現的平均時間分別在156.24 s[35]和251.96 s[25，33]。也有研究發現，PGES時長和PI持續時間之間沒有關系，而發作時及早給予吸氧與PGES時長及PI持續時間則呈負相關[34]。早在1881年，GOWERS[25，33]就發現，PI的發生與癲癇發作持續時間之間無相關性，這一發現在后來的研究[33]中得到了證實、并發現驚厥性癲癇發作和強直性癲癇發作的持續時間與PGES和PI都沒有相關性[33]，但也有一些研究發現與此相反的結論[32]。

3.2 發生PGES可能的機制PGES發生的機制目前尚不清晰。最近有研究發現，口周肌緊張和PGES有關，提示腦干延髓網狀結構參與了PGES的發生[19]。然而，一些學者對腦干參與PGES的發生提出了質疑，特別是針對PGES期間腦干負責的呼吸功能和心臟功能保持正常的案例[12]，他們認為PGES期間，腦干功能處于抑制狀態。目前認為，PGES可能是一種“被動抑制”過程，由于癲癇發作伴隨長時間神經元超同步異常放電引起的神經遞質耗竭、神經功能衰竭[6，8，13，34]，或神經元超興奮、能量底物消耗觸發的大腦皮層傳播抑制[17，19，35]。最近有動物實驗表明：中縫背核（dorsal raphe nucleus,DRN）在PGES發生中起到不可或缺的作用[36-37]。PGES可能是由于皮質下喚醒網絡活動對皮質的抑制而產生，癲癇發作抑制DRN的五羥色胺（5-HT）神經元電活動[36]，并引起其投射區（海馬、橋腦被蓋核、基底前腦、皮質及皮質下喚醒結構）5-HT濃度減低。而在癲癇發作前刺激DRN的5-HT神經元會減少PGES持續時間[37]。

4 PGES的臨床意義及展望

PGES是一種常見的癲癇發作后腦電現象，尤其是在驚厥性癲癇發作后更為常見，并非僅僅出現在SUDEP病例中。PGES發生的意義也許是多方面的，PGES對于全面強直-陣攣發作（generalized tonic-clonic seizur，GTCS）的終止、防止癲癇持續狀態的發生也許具有正向作用。大腦神經元超興奮導致癲癇發作，后期神經元功能抑制與PGES的發生可能有關。SUDEP發生也會有PGES的出現，也有研究提示全面性強直-陣攣發作中PSCP的出現也是PGES發生和時限延長的獨立預測因素[21]。而研究PGES的發生機制有利于明確其臨床意義。PGES最常發生于驚厥性癲癇發作后，PGES的發生與不同的癲癇發作類型、心肺功能障礙、自主神經功能異常、ASM的應用之間的關系尚不清楚，不同的研究得到的結論不同甚至相互矛盾。目前研究PGES主要存在以下問題：癲癇發作后PGES存在的差異性（同一患者每一次癲癇發作和不同患者間癲癇發作），癲癇發作期和發作間期缺乏系統的生理數據記錄，納入的癲癇患者臨床特征各異，PGES在SUDEP發生的預測價值尚需進一步驗證。有趣的是，PGES與其他SUDEP發生的危險因素如驚厥性癲癇發作、PI、圍發作期呼吸和心臟功能紊亂，覺醒狀態（state of arousal）和突然停用ASM之間存在相關性[24]。

PGES在SUDEP患者的具體作用機制或作為初始事件的意義尚不明確，但SUDEP患者存在PGES是毋庸置疑的。目前發現，所有在醫院監測期間發生SUDEP的病例均出現PGES[6，38-42]； MORTEMUS研究[42]發現，發生SUDEP的所有癲癇發作的終末都有長程的PGES。病例對照研究發現，與非SUDEP患者相比，SUDEP患者PGES持續時間明顯延長，發生SUDEP的風險隨PGES持續時間增加而成比例增加（PGES持續時間每增加1s，發生SUDEP的概率增加1.7%）。但還有研究并未發現PGES與SUDEP的類似相關現象[43]。不同的研究結果差異如此之大與每個研究中SUDEP病例數量相對不足，缺乏大樣本、多中心的研究有關。

目前，尚未發現針對個體SUDEP的準確預測因子，每個個體的SUDEP風險評估應考慮多種因素，包括PGES、PI和其他臨床因素。目前的證據對于在患者層面規劃和制定適當的預防策略，特別是在無監護的院外環境很難實現。需要更加完整的生理性監測數據來回答目前存在的有關PGES和SUDEP的關系。未來若能確定PGES發生的風險因素，就可提前干預可控的危險因素，并對于不可控的危險因素予以提前預警。并有可能為未來帶有心臟和關鍵生理指標的新型自動化腦電監測可穿戴設備識別SUDEP風險提供算法依據，可幫助臨床醫生對不同人群發生PGES及SUDEP進行更加客觀準確的預測與評估[18,21]，或許可以盡早預防SUDEP的發生。