創傷后應激障礙物理治療研究進展☆

劉斌 陳紅怡 吳忠英 馬竹靜 宋磊 高幸 楊群

創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）作為一種嚴重的精神障礙疾病，其治療方法一直受到重點關注[1]。目前用于治療PTSD的方法主要包括藥物治療、心理治療和物理治療。研究發現，藥物治療和心理治療的效果主要來源于焦慮及抑郁癥狀的改善，而并非PTSD的核心癥狀[2-3]。近些年來，物理治療技術逐漸趨于成熟，并被廣泛應用于各類精神障礙性疾病的治療研究中[4]。大量研究表明，PTSD是腦功能紊亂疾病，特定大腦區域的功能活動異?；蜻B接異常是導致PTSD核心癥狀的重要原因[5]。因此，相較于藥物治療和心理治療，物理治療不同的治療機制以及可以作用于局部腦區的能力，可能會使物理治療更有針對性地解決PTSD核心癥狀。目前越來越多物理治療方法被應用于PTSD的治療研究。因此，本文將對PTSD不同物理治療方法的作用方式、治療機制、臨床療效、不良反應以及最新技術形式等方面進行總結和闡述，為后續治療PTSD提供參考。

1 PTSD無創物理治療方法

1.1 電抽搐療法（electroconvulsive therapy，ECT）ECT對抑郁癥等精神疾病有效，可能與激素（如催乳素、催產素）和神經遞質釋放、氧化應激減少、血管內皮功能和下丘腦-垂體-腎上腺軸活動性改善以及神經可塑性和神經活動性改變有關[6]。已有研究表明，ECT可以有效改善PTSD患者的癥狀[7]。ECT治療PTSD時主要選擇右單側或者雙側腦區作為刺激位置，刺激電流強度為癲癇發作閾值的1.5～6倍，通電時間約2～3 s，治療次數一般為6～10次[8]。有學者提出，ECT對于PTSD患者癥狀的改善可能是來源于其抑郁癥狀緩解，而并非PTSD核心癥狀的改善[9]。但一項納入20例PTSD合并難治性抑郁癥患者的前瞻性研究表明，在接受ECT治療后，患者臨床用PTSD量表（clinician administered PTSD scale，CAPS）評分的改善獨立于抑郁評分的改善，這說明ECT可以獨立于抑郁癥的緩解來改善PTSD核心癥狀[10]。此外，一項meta分析研究表明，ECT可以對常規治療無反應的PTSD患者產生良好的治療效果，而這類患者往往合并抑郁癥[11]。因此，對于合并抑郁癥的PTSD患者來說，ECT是一個值得考慮的治療方案[12]。

雖然ECT是有效治療PTSD的方法，但是其不良反應也受到廣泛關注。研究表明，ECT會對患者的認知功能產生一定影響，可能導致患者出現急性一過性定向障礙，甚至出現順行性和/或逆行性記憶障礙[13]。隨著科學技術進步，新的ECT方法，如低振幅癲癇發作療法（low amplitude seizure therapy，LAP-ST）、局灶性ECT也逐漸進入人們的視野。已有研究表明LAP-ST也可以有效改善PTSD癥狀，并且LAPST的認知功能不良反應要顯著小于常規ECT[14]。局灶性ECT是一種新的ECT形式，相較于常規ECT，局灶性ECT作用部位更為精確，因此可能會減少對患者認知功能的影響，但目前該技術尚處于理論研究階段，缺少相關臨床研究證據支持。

1.2 經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）tDCS通過頭皮和顱骨向局部腦區傳輸低電流以改變腦區的局部電活動，從而恢復功能失調神經元之間的正常連接，達到治療疾病的目的。在治療過程中，電流的極性決定治療效應：陽極電流使神經元去極化從而增加局部腦區的興奮性，陰極電流使神經元超極化從而降低腦區的興奮性[15]。目前研究表明，tDCS可以有效改善PTSD患者的核心癥狀[16]。功能性核磁共振成像研究表明，背外側前額葉皮質（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）激活減少和腹內側前額葉皮質（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）激活增加與PTSD的發生密切相關[17]，因此大多數tDCS治療PTSD的研究主要靶向dlPFC或vmPFC[18]。tDCS的刺激電流范圍通常為1～2 mA，單次刺激時間15～30 min，刺激次數從1次到10次不等[19]。此外，臨床研究和嚙齒類動物研究證實，恐懼消失并不是消除或掩蓋原始的恐懼記憶，而是涉及到抑制恐懼表達的學習，這種學習稱為“消除學習”[20]。消除學習會使個體形成一種安全記憶以抑制最初的恐懼記憶，這種安全記憶稱為“消除記憶”[21]。消除學習異常和消除記憶保留異常與PTSD的發生相關[22]。有研究分別在消除學習期間和消除記憶鞏固期間使用tDCS，探究其對PTSD核心癥狀的改善效果差異，結果發現在消除記憶鞏固期間應用tDCS比在消除學習期間效果更好[23]。這提示在應用tDCS治療PTSD時要注意治療時機，治療時機并非是越早越好。

目前的研究數據表明，tDCS導致的不良反應只發生在少數被試中，并且僅限于頭皮瘙癢感、灼熱感或刺痛感等相對輕微的感覺[24]。此外，tDCS具有操作簡單、攜帶方便和便宜經濟等優點，但tDCS也存在顱骨和頭皮對刺激電流的阻隔效應大、刺激的腦區靶點不夠精準等缺點。隨著科學技術發展，高分辨率經顱直流電刺激（high definition transcranial direct current stimulation，HD-tDCS）等新的tDCS方法也開始應用到PTSD治療中。傳統tDCS使用單一的大型陽極和陰極（大小通常為25～35 cm2），而HD-tDCS用四個微小的環電極包圍中心電極來提供更多的焦點刺激。已有研究表明，HD-tDCS也可以有效改善PTSD核心癥狀[25]。相較于傳統tDCS，HD-tDCS的優點是可以在中心電極提供完全的電流強度，同時能限制電流擴散，使得刺激電流集中于特定區域，減少電流對周圍腦區產生的生理效應，從而減少不良反應[26]；但缺點是會限制電流進入大腦的深度，因此刺激不到較深的大腦區域。

1.3 經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）TMS通過圓形線圈發送強大而短暫的電流產生磁脈沖，磁脈沖穿過顱骨和腦脊液到達導電腦組織，磁脈沖到達導電腦區后，會根據法拉第電磁感應原理變成次級感應電流，進而改變皮質神經元的膜電位，影響腦內代謝和神經電活動，從而引起一系列生理生化反應[27]。TMS的主要應用方式為重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS），其產生有規律的重復磁脈沖以發揮作用[28]。最近一項meta分析研究表明，rTMS對PTSD有顯著療效，并且大多數研究以dlPFC作為刺激靶點[29]。此外，有研究發現，與左側dlPFC刺激相比，接受右側dlPFC刺激的PTSD患者表現出更好的治療效果[30]。但另一項研究發現右側dlPFC刺激與雙側dlPFC刺激的療效沒有顯著差異[31]。有學者認為，這可能是由于右側dlPFC刺激主要改善PTSD核心癥狀，而左側dlPFC刺激主要改善情緒[32]。一項包含20項原始研究的meta分析表明，大多數TMS治療PTSD的研究刺激次數在10次以上[29]。按照刺激頻率可將rTMS分為低頻重復經顱磁刺激（low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，LF-rTMS）（刺激頻率≤1Hz）和高頻重復經顱磁刺激（high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，HF-rTMS）（刺激頻率>1Hz）[33]。LF-rTMS會使神經元超極化，抑制神經元放電從而降低皮質興奮性，而HF-rTMS使神經元去極化，促進神經元活動從而增加皮質興奮性[34]。一項meta分析探究了LF-rTMS和HF-rTMS對于PTSD療效的差異，結果表明兩種方法都可以顯著改善PTSD核心癥狀，且療效相似[35]。但并非所有的研究都支持這一觀點，有研究表明HF-rTMS對于PTSD的改善效果優于LF-rTMS[36]，也有研究發現LF-rTMS的治療效果優于HF-rTMS[37]，且LF-rTMS主要改善PTSD核心癥狀，而HFrTMS主要改善抑郁癥狀[38]。因此，目前TMS治療PTSD的刺激參數仍然存在爭議，需要進一步研究來探索最優參數。

TMS導致的不良反應主要包括頭痛、失眠和情緒障礙等輕微癥狀，這些不良反應可通過服用藥物得到緩解[39]。但有研究指出TMS有誘發癲癇的可能性，一項研究對此做了統計，結果發現在幾千例案例中只有不到20例被試出現了由TMS刺激誘發的癲癇，并且這種由TMS引起的癲癇具有自限性，不需要額外的治療[40]。TMS的優勢主要在于其分辨率相對較高，因此可以較為準確地刺激特定腦區，并且由于其特殊的磁-電轉換機制，使得頭皮和顱骨對于刺激的阻礙效應大大降低。但是，TMS也存在治療儀器笨重不易攜帶、治療費用昂貴等缺點。近些年，TMS發展出了三種新的治療形式，包括θ爆發式磁刺激（theta burst stimulation，TBS）、深部經顱磁刺激（deep transcranial magnetic stimulation，dTMS）和同步化經顱磁刺激（synchronous transcranial magnetic stimulation，sTMS）。TBS是一種快速誘導突觸可塑性的新TMS方案，高頻短脈沖刺激以5 Hz的頻率重復作用于特定腦區以發揮作用。根據刺激有無間歇可將TBS分為間歇性TBS（intermittent theta burst stimulation，iTBS）和持續性TBS（continuous theta burst stimulation，cTBS），iTBS主要產生興奮效應，cTBS主要產生抑制效應[41]。已有研究發現，iTBS可以有效改善PTSD核心癥狀[42]，但目前缺乏cTBS應用于PTSD的研究。最近，一種功能連接MRI引導靶向的高劑量iTBS方案——斯坦福神經調控療法（Stanford neuromodulation therapy，SNT），過去也被稱為斯坦福加速智能神經調控療法（Stanford accelerated intelligent neuromodulation therapy，SAINT），已經用于難治性抑郁癥的研究[43]。研究表明，相較于標準抑郁癥療法，靶向左側dlPFC的SNT可以在更短時間內獲得更好的抑郁癥治療效果[44]。雖然目前缺乏SNT治療PTSD的研究，但由于SNT可以對靶向腦區產生興奮效應，而PTSD發生與dlPFC激活減少密切相關，因此靶向dlPFC的SNT對于PTSD可能具有潛在治療價值。不同于常規TMS使用的“8”字形線圈，dTMS使用特殊的“H”形線圈，這一特殊線圈使得刺激可以到達顱骨下方約3～4 cm的深部腦區[45]，因此這一技術使得無創物理刺激深部腦區成為可能。已有研究表明dTMS也可以有效改善PTSD核心癥狀[46]。sTMS通過三個旋轉的釹磁鐵提供非常低能量的正弦波磁場，并根據α頻段中的個性化神經元振蕩來生成刺激，這種刺激可以恢復正常神經元振蕩并增加神經可塑性[47]。已有研究表明，對于合并難治性抑郁癥的PTSD患者，sTMS具有良好的治療效果[48]。

1.4 Flexyx神經治療技術（Flexyx neurotherapy system，FNS）FNS是與持續腦電監測相關的新型經顱脈沖電磁刺激技術，是近年來持續受到關注的無創物理治療方法。在傳統的腦電生物反饋模式中，傳感器檢測的腦電波活動轉換成外部模式（例如聽覺音調、視覺顯示等）反饋給受試者，受試者有意識地學習生理控制，這一過程需要花費相當多的時間和精力。在FNS治療過程中，受試者并不是有意識地學習生理控制以改變腦電波活動，其腦電波的變化是腦電監測與反饋脈沖的共振變化持續相互作用的結果，在這一過程中，FNS提供微小的反饋電磁脈沖催化腦電波模式的變化，從而改善患者癥狀[49]。一項包含7例PTSD患者的研究表明，在接受22～25次FNS治療后，患者PTSD量表評分降低，再經歷、回避癥狀群以及高度覺醒等PTSD核心癥狀嚴重程度顯著下降[50]。這表明FNS可以顯著改善PTSD核心癥狀，此結論在其他研究中也得到了驗證[51]。

目前研究發現FNS的不良反應主要包括頭痛、睡眠障礙和高度易怒，這些不良事件發生率低且通常出現在治療的早期階段[52]。與ECT、tDCS和TMS等這些需要大量能量和/或時間的物理治療方法相比，FNS的優點是可以在非常短時間內以極低的能量刺激達到與上述物理療法類似的治療效果。因此，FNS可能會成為后續PTSD物理治療的研究熱點。

2 PTSD有創物理治療方法

區別于上述無創物理療法，一些有創物理療法也被用于PTSD的研究中，如深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）和星狀神經節阻滯技術（stellate ganglion block，SGB）。DBS需要在深部目標腦區中植入刺激電極，然后通過傳遞電刺激來調節局部腦區的神經活動。目前對于DBS治療PTSD的機制尚不完全清楚，并且治療時電極放置位置也尚未達成共識。目前電極放置位置主要包括基底外側杏仁核、膝下扣帶回和鉤束，研究表明刺激以上腦區靶點對PTSD均有顯著療效[53]。DBS的優勢在于可以將刺激電極植入特定腦區從而精準地作用于該大腦區域，但缺點是需要進行外科有創操作，存在一定的手術風險，因此相較于無創物理治療方法，DBS的推廣難度要大得多。SGB是在星狀神經節周圍注射局部麻醉劑以抑制交感神經流出的區域神經阻滯技術，其通過阻斷頸段與上胸段的交感神經聯接而發揮作用[54]。其治療機制被認為與調節杏仁核活動、抑制生長因子釋放和降低腎上腺素水平有關[55]。研究表明，SGB可以有效改善PTSD核心癥狀[56]。此外，有研究發現SGB聯合藥物治療（如帕羅西?。?、SGB聯合心理治療（如暴露療法）對PTSD的療效均顯著高于單純SGB治療組[57]，這提示后續在使用SGB治療PTSD時可以聯合其他治療方法以提升治療效果。目前已有的數據表明SGB具有很高的安全性并且幾乎沒有不良反應[58]。但SGB也需要進行有創操作，因此也存在一定的風險。

3 潛在物理治療方法

除了上述已經應用到PTSD治療研究中的方法，還有一些物理治療方法尚處于理論研究階段，缺少臨床研究數據的支持，但是基于其作用機制以及已有的PTSD動物模型研究，這些物理治療方法具有治療PTSD的潛在價值。這類物理治療方法主要包括經顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）、磁抽搐療法（magnetic seizure therapy，MST）和迷走神經刺激（vagus nerve stimulation，VNS）。tACS是一種無創物理療法，其通過放置在頭皮的電極將特定頻率的低強度交流電作用于目標腦區靶點，調節大腦皮質神經活動。其確切機制尚未完全闡明，研究發現其治療機制可能涉及內源性的大腦神經元振蕩改變和突觸可塑性改變兩個方面[59]。tACS已被證明可以有效改善抑郁癥、強迫癥及精神分裂癥等精神障礙疾病的癥狀[60]。MST也是一種無創物理療法，其可以通過磁場產生感應電流，誘發個體產生癲癇狀態，改變腦區的神經元活動性，從而達到治療目的。MST與ECT具有相似的作用原理，但是相較于ECT，MST治療后不會出現癲癇誘導的急性記憶中斷等認知不良反應[61]。目前MST主要用于抑郁障礙的研究[62]。VNS是一種有創物理療法，其刺激電極放置在頸部水平左側迷走神經周圍，左迷走神經受到電流刺激時會向孤束核發送信號，孤束核會通過不同的途徑將信號傳遞給大腦的其他區域，最終產生調節作用[63]。經皮迷走神經刺激（transcutaneous vagus nerve stimulation，tVNS）是VNS的一種無創形式，其刺激電極放置于耳甲迷走神經耳支處。PTSD動物模型的研究表明，VNS可以增強恐懼的消除學習以及消除記憶的長期保留，而消除學習和消除記憶保留是抑制PTSD癥狀復發的重要因素，因此VNS也具有治療PTSD的潛在價值[64]。

4 總結與展望

由于PTSD治療方法受關注度不斷增高以及物理治療具有改善PTSD核心癥狀的可能性，越來越多物理治療方法被應用于PTSD治療研究中，其中，ECT、tDCS、TMS、FNS、DBS和SGB等已經應用于PTSD患者的臨床研究，tACS、MST和VNS等目前尚處于理論研究階段。將上述物理治療方法按照是否存在有創性操作可分為無創物理治療和有創物理治療兩大類。無創物理治療包括ECT、tDCS、TMS、FNS、tACS和MST，其優點是安全便捷、操作簡單、治療費用低和患者接受度較高，但缺點是頭皮和顱骨對刺激的阻隔效應大、刺激的腦區靶點不夠精準以及由于非目標腦區受到刺激而產生的不良反應較多。有創物理治療包括DBS、SGB和VNS，其優點是可以精準刺激目標腦區、治療產生的不良反應少以及所需的治療次數較少，但其缺點是存在一定的手術風險、操作難度大和治療花費高，因此患者的接受度相對較低。

綜上，不同PTSD物理治療方法的治療機制各有不同，治療效果各有優劣，每種方法都有各自的優點和缺點，如何為不同情況的PTSD患者選擇合適的物理治療方法，目前尚未達成一致，這需要后續研究來形成治療方案的共識。此外，研究發現相較于單純物理治療方法，物理治療聯合藥物或心理治療對于PTSD患者的不良反應更小、療效更好，這提示聯合治療方法對于PTSD患者可能會有更大的益處[65]。因此，PTSD不同治療方法的聯合應用可能是未來研究的一個重要方向。目前缺少不同物理治療聯合以及物理、心理和藥物治療三者聯合的治療方法對于PTSD患者療效的研究，這仍然需要后續進一步研究。