復方α-酮酸聯合羥苯磺酸鈣治療糖尿病腎病患者腎間質纖維化的療效

王 炯,譚利平,劉 璐,胡麗君,龍 青*,張 鵬

1.恩施土家族苗族自治州中心醫院血液透析中心，恩施 445000；2.武漢市武昌醫院腎內科，武漢 430063

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）的主要慢性并發癥之一。在導致終末期腎病的各種原因中，DKD 居第2 位［1］。腎小球硬化屬于DKD 常見病理變化，亦為T2DM 全身微血管病變的主要腎臟表現［2］。DKD 患者普遍處于微炎癥狀態，其多種炎癥因子的水平均呈升高的趨勢，包括超敏C 反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）等［3-4］。羥苯磺酸鈣可以保護人體微血管，提高腎臟微循環功能，為治療DKD 微血管病變的主要藥物。羥苯磺酸鈣能有效延緩DKD 患者腎損傷的進展［5］。復方α酮酸屬于氨基酸復合制劑，可以結合人體內非必需氨基酸中的氮，轉化為氨基酸，從而發揮降低尿素等毒性產物水平的作用。復方α-酮酸為DKD 常用輔助治療藥物，在減輕腎功能損傷方面具有積極作用［6］。本文探究復方α-酮酸聯合羥苯磺酸鈣對DKD 患者腎間質纖維化、hs-CRP 及SAA 的影響。

1 一般資料

選取恩施土家族苗族自治州中心醫院收治的94例DKD 患者，用隨機數字表法分為2 組，每組47 例。觀察組：男25 例，女22 例；年齡為35～70 歲，平均（57.29±8.26） 歲；體質量指數（body mass index，BMI）為（23.67±2.38） kg·m-2；糖尿病病程為3～24年，平均（7.52±1.23）年；Megensen 分期，Ⅲ期31例，Ⅳ期16 例。對照組：男27 例，女20 例，患者年齡為34～72歲，平均（56.08±8.13） 歲；BMI為（23.89±2.41） kg·m-2；糖尿病病程為5～22年，平均（7.38±1.20）年；Megensen 分期，Ⅲ期34 例，Ⅳ期13 例。2 組性別構成、年齡、BMI、糖尿病病程及Megensen分期等基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均簽署研究知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》。

納入標準：①符合DKD 診斷標準［7］；②年齡＞18 歲；③精神、意識正常。

排除標準：①近3 個月內有DKD 藥物治療史者；②對研究藥物過敏者；③合并血液系統疾病、急慢性感染或者自身免疫疾病等；④合并其他腎病者；⑤患惡性腫瘤者；⑥處于妊娠或哺乳期的女性。

2 方法

2.1 治療方法

所有患者均接受常規治療與干預，包括給予優質低蛋白飲食、進行適量運動、常規健康教育、糾正電解質紊亂、降壓及降糖等。對照組服用羥苯磺酸鈣（規格為500 mg，南京長澳制藥有限公司），每日3 次，每次500 mg。觀察組在對照組治療的基礎上聯合應用復方α-酮酸（規格為0.63 g，北京費森尤斯卡比醫藥有限公司），每日3 次，每次5 片?；颊呔B續用藥3 個月。

2.2 觀察指標

治療前后，用BK-600 型全自動生化分析儀（博科醫療器械有限公司）檢測餐后2 h 血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2 hPG）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）及血肌酐（serum creatinine，Scr）；按照CKDEPI公式計算腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）；用免疫比濁法檢測尿白蛋白濃度，計算24 h 尿白蛋白排泄率（urine albumin excretion rate，UAER）。UAER=尿白蛋白濃度×24 h 尿量；用美國Bio Tek EL×800 型全自動酶標儀檢測血清轉化生長因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）、肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、hs-CRP 及SAA 水平。記錄治療期間不良反應的發生情況。

2.3 統計學方法

采用SPSS 20.0 對數據進行處理。計數資料以“例（%）”表示，組間比較用χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，比較用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 血糖的比較

治療前，2 組2 hPG 和FPG 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組的2 hPG 和FPG 水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組血糖的比較 （n=47，±s）Tab.1 Comparison of blood glucose between the 2 groups （n=47，±s）

表1 2 組血糖的比較 （n=47，±s）Tab.1 Comparison of blood glucose between the 2 groups （n=47，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

項目觀察組對照組tP 2 hPG/（mmol·L-1）治療前15.48±2.03 15.89±2.12 0.958 0.341治療后8.04±1.26*9.53±1.38*5.466＜0.001 FPG/（mmol·L-1）治療前10.52±1.64 10.71±1.75 0.543 0.588治療后6.20±0.83*7.94±0.96*9.400＜0.001

3.2 腎間質纖維化指標的比較

治療前，2 組腎間質纖維化指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組的TGF-β1、VEGF 及Hcy 水平明顯低于對照組（P＜0.05），HGF水平明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組腎間質纖維化指標的比較 （n=47，±s）Tab.2 Comparison of renal interstitial fibrosis indicators between the 2 groups （n=47，±s）

表2 2 組腎間質纖維化指標的比較 （n=47，±s）Tab.2 Comparison of renal interstitial fibrosis indicators between the 2 groups （n=47，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

項目觀察組對照組t P HGF/（ng·L-1）治療前143.25±20.69 145.03±21.78 0.406 0.686治療后178.64±25.46*163.37±23.75*3.007 0.003 TGF-β1/（ng·L-1）治療前30.45±5.03 29.38±4.92 1.043 0.300治療后15.23±2.46*19.84±2.85*8.395＜0.001 VEGF/（ng·L-1）治療前425.06±51.28 423.59±53.84 0.136 0.893治療后351.73±42.37*371.45±46.03*2.161 0.033 Hcy/（μmol·L-1）治療前198.43±27.36 195.08±29.43 0.572 0.569治療后162.84±23.65*178.63±25.01*3.145 0.002

3.3 hs-CRP、SAA 水平的比較

治療前，2 組血清hs-CRP 和SAA 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組hs-CRP 和SAA 的水平均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組hs-CRP、SAA 的比較 （n=47，±s）Tab.3 Comparison of hs-CRP and SAA between the 2 groups （n=47，±s）

表3 2 組hs-CRP、SAA 的比較 （n=47，±s）Tab.3 Comparison of hs-CRP and SAA between the 2 groups （n=47，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

項目觀察組對照組t P hs-CRP/（mg·L-1）治療前11.25±1.83 10.87±1.72 1.037 0.302治療后6.18±1.05*7.45±1.26*5.308＜0.001 SAA/（μg·L-1）治療前16.28±2.47 16.09±2.43 0.376 0.708治療后9.42±1.61*12.15±1.82*7.702＜0.001

3.4 腎功能指標的比較

治療前，2 組腎功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組Scr、BUN 及UAER均明顯低于對照組（P＜0.05），GFR 明顯高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組腎功能指標的比較 （n=47，±s）Tab.4 Comparison of renal function indexes between the 2 groups （n=47，±s）

表4 2 組腎功能指標的比較 （n=47，±s）Tab.4 Comparison of renal function indexes between the 2 groups （n=47，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

項目觀察組對照組tP Scr/（μmol·L-1）治療前321.67±40.53 319.24±38.76 0.297 0.767治療后165.73±30.49*215.64±36.18*7.232＜0.001 BUN/（mmol·L-1）治療前16.82±3.05 15.93±2.87 1.457 0.149治療后7.48±1.23*10.59±1.62*10.482＜0.001 UAER/（mg·24 h-1）治療前182.67±31.45 179.62±30.86 0.475 0.636治療后87.39±14.28*110.45±18.67*6.726＜0.001 GFR/（mL·min-1）治療前62.53±10.02 64.27±11.05 0.800 0.426治療后79.34±11.16*74.05±10.24*2.394 0.019

3.5 不良反應的比較

對照組發生惡心和胃部不適各1 例，觀察組發生惡心2 例，胃部不適1 例，高鈣血癥1 例，經對癥處理后均消失，2 組不良反應總發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.178，P=0.673）。

4 討論

研究表明，用血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARBs）治療DKD，能起到減少尿蛋白的作用，但效果并不理想，尤其對于嚴重蛋白尿以及腎功能異常者［8］。羥苯磺酸鈣能降低血管通透性，阻止血小板聚集，優化微循環系統，可對糖尿病血管病變產生良好療效［9］。復方α-酮酸能轉化為氨基酸滿足人體需求，避免由低蛋白飲食導致的營養不良，同時可在一定程度上保護腎小管。

研究發現，復方α-酮酸可提高機體對胰島素的敏感性，發揮保護腎功能的作用［10］。本研究結果顯示，觀察組2 hPG 和FPG 控制效果更好，表明復方α-酮酸聯合羥苯磺酸鈣能更好地改善DKD 患者的血糖?？紤]與復方α-酮酸促進胰島素合成、改善胰島素抵抗作用有關［11］。TGF-β1為腎小管部位上皮間充質轉化重要調控因子，參與腎纖維化。VEGF 可提高血管通透性，加快內皮細胞遷移速度，促進血管形成，與人體腎小球結節樣病變密切相關。有研究表明，Hcy 能夠產生自由基，提高氧化應激反應的程度，對腎間質血管造成損傷，促進DKD 腎纖維化［12］。HGF 是一種腎營養因子，能夠降解胞外基質，促進腎細胞DNA 的合成，有利于腎組織修復，改善腎纖維化，起到保護腎臟的作用［13］。本研究結果顯示，觀察組TGF-β1、VEGF 及Hcy 的水平明顯更低，HGF 的水平更高，與蔣嬋娟等［14］研究結果相符，證實復方α-酮酸聯合羥苯磺酸鈣治療能夠有效改善DKD 腎間質纖維化病變。羥苯磺酸鈣可對微血管壁生理功能進行調節，提高其滲透性，降低阻力，起到降低血液黏稠度的作用，同時亦能增加紅細胞柔韌性，抑制血小板聚集，降低發生血栓的風險；而復方α-酮酸能通過改善DKD 患者的血糖狀態與尿素氮水平，調節負氮平衡，提高腎小管轉運能力，有效保護腎功能，因此兩者聯用可更好地減輕腎間質纖維化病變。微炎癥狀態貫穿DKD 整個病程，主要由毒性物質［如晚期氧化蛋白產物（advanced oxidation protein products，AOPP）、晚期糖基化終產物（advanced glycation end products，AGEs）等］與相關氧化代謝產物大量蓄積引起，高水平炎癥因子能夠進一步損傷腎組織，加重腎功能障礙［15-16］。hs-CRP 是一種炎癥標志物，其表達水平于炎癥早期即呈現升高的趨勢。SAA 為人體急性相蛋白，通常其降解產物能夠導致器官出現慢性炎性病變［17］。此外，SAA 作為炎癥因子，能夠激活體內中性粒細胞，引起氧化應激反應，導致腎實質以及腎血管變性甚至壞死，加快DKD 病情發展［18］。本研究結果顯示，觀察組血清hs-CRP 和SAA 的水平明顯更低，表明復方α-酮酸聯合羥苯磺酸鈣治療能夠有效改善hs-CRP 和SAA 水平，減輕機體炎性反應。Scr 與BUN 是人體代謝產物，一旦腎臟排泄功能受損，其在循環血中的水平迅速升高［19］。當前，UAER 與GFR 為臨床公認的腎功能檢測指標［20］。本研究結果顯示，觀察組Scr、BUN、UAER 及GFR 明顯優于對照組，表明復方α-酮酸聯合羥苯磺酸鈣治療更有利于改善DKD 患者的腎功能，這可能與復方α-酮酸聯合羥苯磺酸鈣治療能夠更好地調節血糖、減輕腎纖維化及炎癥損傷等有關。2 組不良反應率比較差異無統計學意義，表明復方α-酮酸聯合羥苯磺酸鈣治療的安全性好。

綜上所述，復方α-酮酸聯合羥苯磺酸鈣治療DKD，能有效減輕腎臟纖維化，改善hs-CRP 與SAA等炎癥指標，更好地保護腎功能，且不良反應少，應用價值高。