犀角地黃湯聯合來氟米特對系統性紅斑狼瘡的改善作用

王 偉,付軍燕,郭鳳霞,谷 洪,孫金磊

1.安陽市中醫院風濕免疫科，安陽 455000；2.安陽市中醫院功能科，安陽 455000；3.安陽市中醫院風濕科，安陽 455000；4.鄭州金域臨床檢驗中心有限公司，鄭州 450000；5.鄭州大學第一附屬醫院風濕免疫科，鄭州 450000

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是常見的自身免疫性疾病，臨床表現多樣，且可能累及身體其他系統與器官，治療難度大［1］。西醫治療SLE 以應用免疫抑制劑及糖皮質激素為主［2］。中醫治療SLE 以辨證施治為主要原則，其急性期以熱毒熾盛證為主。犀角地黃湯（《備急千金要方》）組方包括水牛角、生地、牡丹皮和赤芍等，可涼血化癍、解毒清熱，在熱毒熾盛型風濕病如紫癜、銀屑病的治療中療效較好［3-4］。本研究選取123 例急性活動期熱毒熾盛證SLE 患者為研究對象，觀察犀角地黃湯聯合來氟米特對該病的治療效果。

1 一般資料

1.1 研究對象

選取安陽市中醫院收治的123 例急性活動期熱毒熾盛證SLE 患者，用隨機數字表法分為對照組（n=61）和試驗組（n=62）。對照組：男34例，女27例，年齡為18～65歲，平均（42.58±6.17） 歲；病程為1～11年，平均（6.10±0.75）年；SLE 疾病活動度評分（systemic lupus erythematosus disease activity index， SLEDAI）為10～19 分，平均（14.52±2.19） 分。試驗組：男36 例，女26 例，年齡為19～63 歲，平均（43.18±6.85） 歲；病程為1～12年，平均（6.87±0.96）年；SLEDAI 評分為11～18 分，平均（15.01±3.10） 分。2 組性別、年齡、病程、SLEDAI 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究開展前已獲取醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準與排除標準

西醫診斷標準：符合《自身免疫性疾病試驗診斷學》中SLE 的診斷標準［5］，經紅斑狼瘡細胞檢查確診。中醫診斷標準：符合《實用中醫診斷學》中熱毒熾盛證辨證標準［6］，舌紅絳、舌苔黃，脈弦數或洪數，且符合主癥≥2 條，次癥≥1 條。主癥：①驟然起??；②高熱不退；③手部或兩顴紅斑；④斑色紫紅。次癥：①關節疼痛；②煩躁口渴；③尿短赤。

納入標準：18 歲≤年齡≤65 歲；符合西醫及中醫診斷標準；SLEDAI 評分≥10 分；近3 個月未使用過免疫抑制劑；精神狀態正常。

排除標準：合并心、肝、腎、腦及造血系統嚴重疾??；合并其他免疫系統疾病、代謝性疾病、結締組織病、慢性活動性肝炎、嚴重感染性疾病及結核病等患者；妊娠期、哺乳期患者；藥物性狼瘡患者；對本研究所用藥物過敏患者。

2 方法

對照組采用醋酸潑尼松片聯合來氟米特治療，醋酸潑尼松片（輔仁藥業集團有限公司，國藥準字H20073323，規格為5 mg）口服，日初始劑量為0.5～1.0 mg，根據病情變化逐漸調整至5～10 mg；來氟米特（蘇州長征-欣凱制藥有限公司，國藥準字H20000550，規格為10 mg），前3 d 日劑量為50 mg，之后根據病情變化逐漸調整至20 mg。試驗組在對照組治療的基礎上用犀角地黃湯治療。犀角地黃湯（犀角或水牛角30 g，生地黃25 g，忍冬藤20 g，芍藥12 g，牡丹皮9 g，加水煎煮3 次，混合3 次濾液，獲取300 mL 濾液）每日1 劑，分3 次服用。2 組均連續用藥3 個月。

2.1 觀察指標

①治療前、治療后1 個月與治療后3 個月2 組疾病活動度評分、中醫證候評分：根據SLEDAI 判斷疾病活動度，理論總積分為105 分，≤9 分為非活動期，＞9～20 分為活動期，＞20 分為顯著活動期；中醫證候中主癥為0～6 分，次癥為0～3 分，總分為0～39 分，分數越高，表示患者中醫癥狀越嚴重。

②治療前、治療后1 個月與治療后3 個月2 組補體C3 水平：采用速率散射免疫比濁法、AU 5800 全自動生化分析儀（美國Beckman Coulter 公司）檢測2 組補體C3 水平。

③治療前、治療后1 個月與治療后3 個月2 組Th1/Th2 值：清晨抽取患者空腹靜脈血5 mL，取部分血液加入與熒光素異硫氰酸呱（phycoerythrin，PE）偶聯的免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）設為同型對照組。加入聚乙二醇辛基苯基醚、與熒光素異硫氰酸酯（fluorescein isothiocyanate，FITC）偶聯的CD4 抗體，避光靜置30 min，加入適量與熒光素PE偶聯的白細胞介素-4（interleukin 4，IL-4）、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ），避光孵育30 min，磷酸鹽緩沖液（phosphate buffer saline，PBS）洗去血紅蛋白，以4 000 r·min-1離心15 min（離心半徑10 cm）后去除上層PBS，經流式細胞儀分析CD4+（分泌IFN-γ）、CD4+（分泌IL-4）細胞構成，即為Th1、Th2 構成，計算Th1/Th2 值。

④治療后1 個月、治療后3 個月2 組抗ds-DNA抗體陽性率：用免疫印跡法檢測抗ds-DNA 抗體，洗膜后將膜條取出并風干，根據膜條上條帶標記的位置判讀結果，與非抗原包被區比較，在相應的抗原位置呈現深色條帶為陽性，無條帶為陰性。

2.2 臨床療效

參考《中醫病證診斷療效標準》評價2 組治療后3 個月的臨床療效［7］。臨床治愈：實驗室指標恢復正常，中醫證候積分降低≥95%；顯效：實驗室指標明顯改善，70%≤中醫證候積分降低＜95%；有效：實驗室指標有所改善，30%≤中醫證候積分降低＜70%；無效：實驗室指標未改善，中醫證候積分降低＜30%?？傆行?［（臨床治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數］×100%。

2.3 不良反應

比較2 組用藥期間不良反應發生情況。

2.4 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 21.0 分析各項數據，計量資料用（±s）表示，兩兩樣本比較采用t檢驗；計數資料用“例（%）”表示，用χ2檢驗，等級比較采用秩和Z檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 疾病活動度與中醫證候評分的比較

治療前2 組SLEDAI 評分、中醫證候評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后1 個月、3 個月試驗組SLEDAI 評分、中醫征候評分均明顯低于對照組（P＜0.05）；與治療前比較，治療后1 個月、3 個月2 組SLEDAI評分和中醫證候評分均降低（P＜0.05）；與治療后1 個月比較，治療后3 個月2 組SLEDAI 評分、中醫證候評分均降低（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后2 組疾病活動度與中醫證候評分的比較 （±s）Tab.1 Comparison of disease activity and TCM syndrome scores between the 2 groups before and after treatment （±s）

表1 治療前后2 組疾病活動度與中醫證候評分的比較 （±s）Tab.1 Comparison of disease activity and TCM syndrome scores between the 2 groups before and after treatment （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與治療后1 個月比較，bP＜0.05。

項目對照組（n=61）試驗組（n=62）tP SLEDAI 評分/分治療前15.41±3.21 15.50±3.19 0.156 0.876治療后1 個月12.94±3.01a 10.20±2.14a 5.826＜0.001治療后3 個月8.59±1.10b 6.17±0.85b 13.666＜0.001中醫證候評分/分治療前22.26±3.34 22.81±3.29 0.920 0.359治療后1 個月18.12±2.91a 14.87±2.56a 6.579＜0.001治療后3 個月14.79±2.25b 10.87±1.94b 10.354＜0.001

3.2 2 組補體C3 水平的比較

治療前2 組補體C3 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后1 個月、3 個月試驗組補體C3水平均高于對照組（P＜0.05）；與治療后1 個月比較，治療后3 個月2 組補體C3 水平均升高（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后2 組補體C3 水平的比較（ ±s）Tab.2 Comparison of complement C3 levels between the 2 groups before and after treatment（ ±s）

表2 治療前后2 組補體C3 水平的比較（ ±s）Tab.2 Comparison of complement C3 levels between the 2 groups before and after treatment（ ±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與治療后1 個月比較，bP＜0.05。

項目對照組（n=61）試驗組（n=62）tP補體C3/（g·L-1）治療前0.35±0.04 0.34±0.05 1.224 0.223治療后1 個月0.62±0.07a 0.85±0.09a 15.803＜0.001治療后3 個月1.08±0.15b 1.34±0.18b 8.695＜0.001

3.3 治療前后Th1/Th2 值的比較

治療前2 組Th1/Th2 值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后1 個月、3 個月試驗組Th1/Th2值明顯高于對照組（P＜0.05）；與治療前比較，治療后1 個月、3 個月2 組Th1/Th2 值均降低（P＜0.05），與治療后1 個月比較，治療后3 個月2 組Th1/Th2 值均降低（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后2 組Th1/Th2 值的比較 （±s）Tab.3 Comparison of Th1/Th2 ratio between the 2 groups before and after treatment （±s）

表3 治療前后2 組Th1/Th2 值的比較 （±s）Tab.3 Comparison of Th1/Th2 ratio between the 2 groups before and after treatment （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與治療后1 個月比較，bP＜0.05。

項目對照組（n=61）試驗組（n=62）tP Th1/Th2 值治療前5.14±0.68 5.20±0.92 0.411 0.682治療后1 個月3.85±0.56a 2.55±0.39a 14.960＜0.001治療后3 個月2.02±0.35b 1.19±0.24b 15.360＜0.001

3.4 抗ds-DNA 抗體陽性率的比較

治療后1 個月、3 個月試驗組抗ds-DNA 抗體陽性率均低于對照組（P＜0.05）；與治療后1 個月比較，治療后3 個月2 組抗ds-DNA 抗體陽性率均降低（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組抗ds-DNA 抗體陽性率的比較Tab.4 Comparison of the positive rates of anti-ds-DNA antibodies between the 2 groups

3.5 臨床療效的比較

試驗組的臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2 組臨床療效的比較Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the 2 groups

3.6 不良反應的比較

試驗組的不良反應發生率明顯低于對照組（P＜0.05）。見表6。

4 討論

SLE 的病因具有多樣性，目前認為與環境、基因易感性等多種因素相關，其發病機制尚在探索階段［8-9］。機體調節性與效應性細胞功能紊亂，外來抗原誘導B 細胞功能亢進，在交叉反應下B 細胞與模擬外來抗原的自身抗原結合，將抗原遞呈給T 細胞并誘導其激活，誘導機體產生大量自身抗體，抗原與抗體形成免疫復合物，過度沉積于臟器，誘發SLE，導致各組織損傷［10-11］。研究發現［12-13］，SLE 自身抗體的產生具有抗原驅動性與T 細胞依賴性，表現為Th1功能下降與Th2 功能亢進，兩者失衡導致B 細胞過度活化，影響組織與器官功能。來氟米特是一種強效免疫抑制劑，可通過抑制基因嘧啶合成抑制淋巴細胞增殖，從而改善自身免疫反應，在SLE 的治療中療效較好，但整體療效仍有待提升［14］。

中醫將SLE 歸于“蝶瘡流注”“陰陽毒”范疇，急性活動期熱毒熾盛證SLE 患者表現為驟然起病、高熱不退、煩躁、神昏、手部或兩顴有紅斑，病因為迫血妄行、熱毒入血，治療的關鍵在于止血化斑、清熱涼血［15-16］。犀角地黃湯中水牛角為君藥，解毒清熱；生地為臣藥，養陰生津、涼血清熱；丹皮與赤芍為佐藥，性寒，活血散瘀、涼血清熱；忍冬藤為使藥，祛風通絡、解毒清熱。諸藥合用，清熱養陰，寧血且不至耗血過多，散瘀涼血且無留瘀之弊端，共濟涼血清熱、化瘀解毒、扶正固本的效果?，F代藥理學研究表明［17］，犀角可解熱、鎮驚，并具有改善凝血系統功能的效果；生地可抗炎，改善免疫系統與骨髓造血系統的功能；芍藥可抗血栓與抗血小板聚集，抑制缺血缺氧、氧化應激所致的神經元損傷；牡丹皮可抗炎、解熱、抗凝血，抑制纖溶。本研究結果顯示，治療后1 個月、3 個月試驗組SLEDAI 評分、中醫證候評分、抗ds-DNA 抗體陽性率、Th1/Th2 值均明顯低于對照組，補體C3 水平明顯高于對照組；治療后3 個月試驗組的臨床總有效率明顯高于對照組，提示來氟米特聯合犀角地黃湯可有效改善SLE 患者疾病活動度及中醫證候、實驗室指標，提升臨床療效。

此外，本研究結果顯示，試驗組不良反應發生率明顯低于對照組，提示犀角地黃湯可有效減少糖皮質激素與免疫抑制劑聯用治療SLE 時引發的不良反應。SLE 患者通常病程較長，長期用糖皮質激素治療易導致下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸失調，引發多夢、面赤等癥狀［18-19］。免疫抑制劑在抑制免疫細胞過度活化的同時損傷了正常細胞株的功能，不良反應較多［20］。推測犀角地黃湯可通過扶正祛邪、滋陰涼血的雙向免疫調節機制恢復機體免疫功能及元氣，從而減少西藥引發的不良反應，提高患者長期用藥的耐受力。

綜上所述，犀角地黃湯可改善SLE 患者疾病活動度及中醫證候、實驗室指標，提升臨床療效，減少糖皮質激素及免疫抑制劑所致的不良反應。