非編碼RNA在主動脈夾層發病中的作用

阿依提拉·艾則孜 劉瀟遙 張丹 馬翔

主動脈夾層（AD）致死率極高，若不能在發病初期的24 h 內進行有效干預，死亡風險將顯著增加[1]。緊急外科手術是目前挽救急性AD 患者生命的最佳方案[2]，但在圍手術期會出現許多并發癥。因此，迫切需要進一步探索AD 的關鍵分子機制，以確定有效的治療靶點。AD 發病及進展的細胞學病理機制主要涉及動脈的血管平滑肌細胞（VSMC）和血管內皮細胞功能改變、細胞外基質（ECM）成分變化及炎癥反應[3-4]。

研究發現，非編碼RNA（ncRNA）參與各種疾病如腫瘤和心血管疾病的發病及進展[5-6]。NcRNA是生理和病理條件下基因表達的關鍵調節器[7]。

1 主動脈夾層中的ncRNA

根據長度不同，ncRNA 可分為短鏈非編碼RNA（sncRNA）和長鏈非編碼RNA（lncRNA）。SncRNA 主要包括微小RNA（miRNA）、piwi 相互作用RNA（piRNA）、小干擾RNA（siRNA）和環狀RNA（circRNA）[8]。

MiRNA 是長度約為20～25 個核苷酸的內源性ncRNA，可通過參與VSMC 的增殖、凋亡、遷移和表型轉化[9-10]，內皮細胞的增殖和凋亡[11]，ECM 的降解及炎癥反應等，參與AD 的發病[12]。

LncRNA 可以改變miRNA 的表達水平和生物學功能[13]，還可作為天然海綿競爭性吸附miRNA，調節miRNA 目標基因的表達，在AD 的發生和發展過程中發揮作用[14]。

CircRNA 可以與miRNA 相互作用調節基因表達，參與各種生物過程，如細胞增殖、凋亡和遷移[15]。研究表明，circRNA-miRNA-mRNA 通路可能在心血管疾病中發揮重要作用，如小腦變性相關蛋白1 反義轉錄物（CDR1as）/miR-7/細胞骨架相關蛋白4（CKAP4）軸與腹主動脈瘤的發病有關[16]。

2 NcRNA與VSMC

VSMC 是主動脈中層的主要成分，可分為靜止態、收縮態、增殖態等3 種細胞亞型，主要具有收縮、分泌等功能。VSMC 固有的可塑性有助于損傷后VSMC 介導的血管修復[17]。VSMC 增殖、遷移等生物學行為受到多種因素調控，如信號轉導通路、細胞因子、生長因子、血管活性物質、ECM 等。研究證實，異常增殖、遷移的VSMC 會改變主動脈血管壁的厚度和血流動力學的穩定性，這也是AD的病理基礎[18]，但其分子機制尚不明確。

2.1 MiRNA與VSMC

研究發現，miR-26a 在AD 患者中低表達，使轉錄因子Smad-1 和Smad-4 的蛋白表達水平降低，進而抑制轉化生長因子-β（TGF-β）信號通路，促進人主動脈平滑肌細胞（HASMC）的增殖和遷移，抑制HASMC 的分化和細胞凋亡，參與AD 發病[19]。Wang 等[20]研究發現，miR-107-5p 在AD 患者的主動脈組織中顯著上調，生物信息學分析顯示整合膜蛋白2C（ITM2C）是miR-107-5p 的靶基因，且在AD患者中低表達，而miR-107-5p 過表達可促進大鼠主動脈平滑肌細胞（RASMC）增殖并抑制細胞凋亡。另有研究顯示，miR-145 可以通過靶向Smad-3，誘導VSMC 增殖、遷移和凋亡，參與AD 的發病[3]。

2.2 LncRNA與VSMC

LncRNA 在腹主動脈瘤及AD 的發生和發展中起著重要作用。LncRNA-SNHG16 可通過結合miR-106b-5p，抑制信號轉導及轉錄激活因子（STAT）3 的表達，促進VSMC 增殖并抑制其凋亡，進而促進腹主動脈瘤的發病[21]。Li 等[22]通過體外實驗證實，lncRNA-PVT1 靶向miR-27b-3p 抑制HASMC 的活性、遷移和表型轉換，參與AD 的發病。LncRNA-CDKN2BAS1 在AD 組織中高表達，體外實驗及競爭性內源RNA（ceRNA）網絡證實，CDKN2BAS1 與miR-320d 競爭性結合，調控VSMC 中STAT3 的表達，進而調節VSMC 的增殖和凋亡[23]。近期研究顯示，lncRNA-SENCR 在AD 患者主動脈組織中高表達，且靶向miR-206，通過miR-206/心肌素軸，參與VSMC 的增殖、遷移和表型轉化，在AD 發病及進展中發揮重要作用[24]。

2.3 CircRNA與VSMC

研究表明，circRNA-TGFBR2 可與miR-29b 結合，影響紅系Kruppel 樣因子4（KLF4）的表達，調節VSMC 的增殖、遷移和表型轉化，參與AD 的進展[25]。CircRNA-104634 可作為miR-145 的“分子海綿”，引起VSMC 凋亡，從而導致主動脈壁變薄，彈力降低[26]。

3 NcRNA與血管內皮細胞、ECM及炎癥反應

血管內皮細胞在血管生理過程中扮演重要角色，能保持血管完整性和滲透性，參與調節血管張力、免疫反應和炎癥反應等。在正常血管中，彈性蛋白可抵抗血管擴張，膠原蛋白可抵抗血管破裂。ECM 降解是AD 的主要病理特征，而動脈血管中ECM 降解主要通過基質金屬蛋白酶（MMP）完成[27]。血管局部炎癥反應可破壞主動脈壁的穩態，促進ECM 降解和VSMC 凋亡，進而促進AD 形成[28]。研究顯示，miRNA 可通過影響血管內皮細胞生理功能，參與ECM 降解及炎癥反應，進而促進AD 的發生發展[12]。

3.1 MiRNA與血管內皮細胞、ECM及炎癥反應

內皮細胞中富含miR-27a，miR-27a 可以調節內皮細胞的多種功能[11]。Sun 等[29]研究發現，miR-27a 可靶向Fas 相關死亡結構域蛋白（FADD），加重內皮細胞凋亡，促進AD 的發展。Kimura 等[30]研究發現，miR-21-5p 可靶向基質金屬蛋白酶抑制劑3（TIMP3），進而使MMP 活性上調，加快彈力纖維的斷裂和ECM 的降解，誘發AD。在鼠腹主動脈瘤模型中，過表達的miR-29b 可通過作用于靶基因I 型膠原蛋白-α1（Col1a1）、Ⅲ型膠原蛋白-α1（Col3a1）、Ⅴ型膠原蛋白-α1（Col5a1）和彈性蛋白（Eln），降解ECM，促進主動脈擴張[31]。此外，研究發現miR-155 下調細胞因子信號轉導抑制分子1（SOCS1）的表達，增加STAT 的磷酸化和程序性細胞死亡因子4（PDCD4）的表達，從而促進炎癥介質的生成，參與AD 的發病[32]。MiR-181b通過靶向下游5-羥色胺6（5HT6）受體基因，直接抑制環磷酸腺苷（cAMP）信號通路和蛋白激酶A（PKA）的表達，調控核因子κB（NF-κB）信號通路，促進炎癥因子白細胞介素（IL）-8、IL-1β 等的釋放，導致炎癥反應，參與AD 發病[12]。

3.2 LncRNA與血管內皮細胞、ECM及炎癥反應

Sun 等[33]發現過表達的lncRNA-H19 可上調IL-6 和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的水平，從而加重主動脈炎癥反應并促進主動脈瘤的發生。另有研究證實，lncRNA-H19 可以抑制VSMC 增殖，加速VSMC 凋亡和ECM 的降解[34]。

3.3 CircRNA與血管內皮細胞、ECM及炎癥反應

在AD 患者的主動脈壁中，circRNA-101238、circRNA-104634、circRNA-002271、circRNA-102771 和circRNA-104349 高表達，circRNA-102683、circRNA-005525、circRNA-103458 和 細絲蛋白A（FLNA）低表達?；虮倔w論（GO）分析顯示，circRNA 高表達與血管生成、細胞增殖的負性調控以及ECM 構建有關。通過對circRNA與miRNA 相互作用的分析發現，circRNA-101238可能抑制miRNA-320a 的表達，從而促進MMP9 表達，在AD 的發病中發揮作用[35]。

4 小結

NcRNA 在AD 的發生和發展中起著重要作用，對ncRNA 在AD 發病機制中的深入研究，有助于確定新的AD 治療靶點（見表1）。目前，ncRNA在AD 中的相關研究側重于miRNA 或lncRNA 對VSMC 的影響，后續需進一步研究ncRNA 對血管中內皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞等的作用。除miRNA、lncRNA 和circRNA 外，其他ncRNA如siRNA 和piRNA 也可能參與心血管疾病的發生發展，需進一步研究其作用機制。

表1 與主動脈夾層有關的非編碼RNA及作用機制