不同濃度阿托品對中國兒童近視控制效果的Meta分析△

李 陽 李秀霞 馮鮮妮 張麗梅 郭康樂

兒童近視已成為全球性的公共衛生問題。2018年,我國兒童青少年總體近視發病率已達53.6%,且近幾年呈不斷上升趨勢[1]。近視給兒童的視力健康帶來了很大的影響,嚴重的近視會導致視網膜、玻璃體等眼部組織發生病變,進而引起失明甚至眼球萎縮。為了控制兒童近視的發展,阿托品作為一種治療工具應運而生。阿托品能夠通過抑制眼軸長度的增長,有效地減緩近視的進展速度[2]。目前,阿托品的使用已經得到了廣泛關注,而在使用阿托品的過程中,藥物濃度也是非常重要的因素之一[3]。有研究表明,不同濃度的阿托品對控制兒童近視發展速度的效果不一。通過目前的系統梳理,發現有較多阿托品控制兒童近視的臨床研究,但是以系統評價或Meta分析為基礎的循證研究證據不足,尤其針對中國兒童近視的研究更是缺少證據。Meta分析可以通過匯總多個研究的數據來獲得更準確的結果,本文旨在通過系統評價和Meta分析研究不同濃度阿托品對兒童近視的控制效果,并探討其在兒童近視控制中的作用,以期為防治兒童近視提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

由兩位研究人員根據相同的檢索策略獨立對文獻進行檢索。計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫學數據庫(CBM)、萬方數據庫(WanFang)、VIP和中國知網(CNKI)數據庫,搜集關于中國近視兒童中接受不同濃度阿托品治療的研究,檢索時限均從建庫至2023年4月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行,并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究參考文獻,以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括:兒童、近視、阿托品、隨機等;英文檢索詞包括:children、myopia、atropine、random*、blind*、controlled trial等。

1.2 納入與排除標準

納入標準:(1)研究類型為干預性對照試驗,包括隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT),或非隨機對照試驗;(2)研究對象為中國學齡期近視兒童;(3)干預措施為干預組中的兒童接受不同濃度的阿托品,對照組為安慰劑;(4)結局指標包括等效球鏡度和眼軸長度。排除標準:(1)排除非中文與英文文獻;(2)排除重復發表的文獻;(3)排除數據不全或無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧,則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內容包括:(1)納入研究的基本信息,如第一作者、發表年份等;(2)納入研究兒童的基本信息(樣本量和年齡)和每一篇研究報告的阿托品濃度;(3)結局相關的變量,包括每一組干預前后等效球鏡度和眼軸長度的變化值;(4)偏倚風險評價的關鍵要素。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由2名研究者采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具[4]獨立評價納入研究的偏倚風險,并交叉核對結果,最終評估研究總體的方法學質量結果,包括低偏倚、不清楚的偏倚和高偏倚。

1.5 證據質量評價

采用證據質量分級系統(GRADE)對每一個結局對應的Meta分析進行證據質量評價[5],在本研究中,GRADE系統所包含的降級因素包括研究的局限性(偏倚風險)、不一致性、間接性、不精確性以及發表偏倚。每一個降級因素被判斷為不嚴重(不降級)、嚴重(降一級)和非常嚴重(降兩級),證據質量從最高級別逐漸降低,最終形成的4個證據等級為:高質量、中等質量、低質量、極低質量。

1.6 統計學處理

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻3 333篇,排除重復文獻,并經逐層篩選閱讀文獻題目、摘要及全文后,最終納入32項研究[6-37]。其中,納入英文文獻14篇,中文文獻18篇,總涉及樣本量5 335例,共計10 670眼。樣本年齡涵蓋5～13歲兒童。

2.2 納入研究基本特征及偏倚風險

本研究納入的近視兒童中,在試驗組中,有17篇文獻給予0.1 g·L-1阿托品每晚1次治療,而對照組則給予同樣次數安慰劑治療,結果顯示,使用0.1 g·L-1阿托品能夠明顯抑制患兒眼軸增長速度;有5篇文獻給予10 g·L-1阿托品每晚1次治療,而對照組則給予同樣次數安慰劑治療,結果顯示,使用10 g·L-1阿托品能夠明顯抑制患兒眼軸增長的速度;1篇文獻將研究對象分為4組,分別給予10 g·L-1、0.25 g·L-1、0.1 g·L-1阿托品及安慰劑治療,2篇文獻將研究對象分3組,分別給予5 g·L-1、2.5 g·L-1阿托品及安慰劑治療,2篇文獻將研究對象分3組,分別給予0.2 g·L-1、0.1 g·L-1阿托品及安慰劑治療,這些文獻結果顯示:使用各種濃度阿托品均可顯著控制近視球鏡增長及眼軸增長,其中0.1 g·L-1的阿托品可能具有最好的效果。納入研究的基本特征和總的偏倚風險評估結果見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 阿托品對等效球鏡度的影響

總計23項研究3 084例兒童比較了0.1 g·L-1阿托品與安慰劑對等效球鏡度變化的影響,Meta分析結果顯示,濃度為0.1 g·L-1阿托品與安慰劑組之間相比,差異有統計學意義[MD=0.39,95%CI(0.26,0.52),P<0.05],表明0.1 g·L-1阿托品干預對等效球鏡度變化有顯著的影響(圖1)。在其他濃度的阿托品中,Meta分析的結果顯示,0.2 g·L-1阿托品、0.25 g·L-1阿托品、0.5 g·L-1阿托品、2.5 g·L-1阿托品和5 g·L-1阿托品對近視兒童等效球鏡度變化均有顯著的影響(均為P<0.001),10 g·L-1阿托品對近視兒童等效球鏡度變化有潛在影響[MD=0.43,95%CI(0.01,0.85),P=0.05](圖2)。

圖1 0.1 g·L-1阿托品對近視兒童等效球鏡度變化的影響

圖2 其他濃度阿托品對等效球鏡度變化的影響

2.3.2 阿托品對眼軸長度的影響

總計19項研究2 591例兒童比較了0.1 g·L-1阿托品與安慰劑對眼軸長度變化的影響,Meta分析結果顯示,濃度為0.1 g·L-1阿托品與安慰劑組相比,差異有統計學差異[MD=-0.18,95%CI(-0.24,-0.12),P<0.05],表明0.1 g·L-1阿托品干預后能夠顯著減少眼軸長度的增加(圖3)。在其他濃度的阿托品中,Meta分析的結果顯示,0.2 g·L-1阿托品[MD=-0.23,95%CI(-0.30,-0.15),P<0.000 1]、0.5 g·L-1阿托品[MD=-0.25,95%CI(-0.29,-0.21),P<0.000 1]和10 g·L-1阿托品[MD=-0.42,95%CI(-0.57,-0.26),P<0.000 1]均顯著減少了眼軸長度的增加(圖4)。

圖3 0.1 g·L-1阿托品對近視兒童眼軸長度變化的影響

圖4 其他濃度阿托品對近視兒童眼軸長度變化的影響

2.4 證據質量評價

使用GRADE工具對等效球鏡度和眼軸長度的證據質量水平進行評估,結果表明,在不同濃度治療下,證據水平多處于中低以下,主要的降級因素包括高的偏倚風險和不一致性(高的統計學異質性)(表2)。

表2 證據質量評價結果

3 討論

本Meta分析探究了不同濃度的阿托品對中國兒童近視控制的效果。結果表明,與安慰劑相比,0.1 g·L-1、0.2 g·L-1、0.25 g·L-1、0.5 g·L-1、2.5 g·L-1、5 g·L-1及10 g·L-1的阿托品對等效球鏡度的變化具有較好的抑制效果。此外,0.1 g·L-1、0.2 g·L-1、0.5 g·L-1及10 g·L-1的阿托品可有效抑制眼軸長度增加,并且劑量亞組分析結果表明,隨著阿托品使用濃度的增加,其對眼軸長度增加的抑制具有更好的潛在效果。

在目前針對中國兒童阿托品近視控制的證據中,以系統評價和Meta分析為基礎的循證研究相對不足,因此開展了本系統評價。但有必要對目前已發表的相關系統評價進行梳理,以更好地評估本篇研究的優勢與不足。2021年,范浩博等[38]系統評價了亞洲青少年兒童中低度近視使用0.1 g·L-1阿托品眼液的效果,結果表明,0.1 g·L-1阿托品可有效控制亞洲青少年兒童中低度近視屈光度的增加與眼軸的增長。2022年,谷志明等[39]系統評價了眼用 0.1 g·L-1、0.25 g·L-1及0.5 g·L-1阿托品對于近視兒童等效球鏡度及眼軸長度的影響,結果顯示,0.5 g·L-1阿托品對等效球鏡度及眼軸長度的控制效果優于0.25 g·L-1及0.1 g·L-1阿托品。2023年,李松玉等[40]的Meta分析結果表明,10 g·L-1、5 g·L-1、0.5 g·L-1、0.2 g·L-1及0.1 g·L-1阿托品均可有效延緩兒童青少年近視進展。

基于綜合的比較結果,在已發表的系統評價中,研究結果均表明在使用不同濃度阿托品后,兒童的近視進展均得到了有效緩解,這與本研究的結果一致。谷志明等[39]的研究指出,0.5 g·L-1阿托品對等效球鏡度及眼軸長度的控制效果優于0.25 g·L-1及0.1 g·L-1阿托品,這與本研究結果具有相同的趨勢。此外,本研究發現,隨著阿托品濃度的增加,對兒童近視的控制效果越好,如10 g·L-1阿托品對降低眼軸長度增長的效果最為明顯。不同的是,本研究所關注的人群僅限于中國兒童,這與目前已發表的系統評價具有一定的差異,所以在證據的推薦上需要考慮這一因素。

本Meta分析使用GRADE工具評估了2個結局不同干預下的證據質量?？偟慕Y果表明證據水平處于中下水平,這也提醒臨床實踐者需要加強對一些因素的把控。首先是研究的偏倚風險,如本篇Meta分析納入的研究中,一些具有高的偏倚風險,主要導致的因素是分組沒有基于隨機的科學方法,從而降低了證據質量。其次是在異質性方面,Meta分析中有較多結局存在較高的統計學異質性,這可能與不同試驗實施過程中不一致的干預細節(如藥物的使用劑量、干預時長及頻率等)及不同的輔助方式(如不同鏡片的配戴[41]等)有關,這也提醒臨床研究者在制作證據推薦和實踐指導時需要積極考慮這些因素。

本Meta分析存在的局限性有:(1)在人群的選擇上,只針對中國兒童,可能在證據推薦上存在一定的偏倚;(2)在干預方式的比較上,只分析了不同濃度與安慰劑之間的比較,但對于不同濃度之間的效果差異,則缺乏定量的分析;(3)在分析過程中只對等效球鏡及眼軸長度進行了分析,對阿托品控制近視的有效性進行了系統評價,未詳細評價阿托品在安全性方面,如對眼壓及視功能的影響。

4 結論

本研究結果表明,對于中國兒童,使用0.1 g·L-1、0.2 g·L-1、0.25 g·L-1、0.5 g·L-1、2.5 g·L-1、5 g·L-1及10 g·L-1阿托品對等效球鏡度的變化均有較好的抑制效果,其中0.1 g·L-1阿托品可能有最好的效果。此外,0.1 g·L-1、0.2 g·L-1、0.5 g·L-1及10 g·L-1阿托品均可有效抑制眼軸長度的增加,隨著阿托品使用濃度的增加,其對眼軸長度增加的抑制有更好的潛在效果。未來研究應繼續探索阿托品最佳濃度和其對近視控制的長期效果以及安全性評價。