1 106例萬古霉素血藥濃度監測及影響因素分析*

潘坤明,李艷麗,徐辰祺,李然宜,許青 ,李曉宇

(復旦大學附屬中山醫院1.藥劑科;2.腎臟內科,上海 200032)

萬古霉素是一種三環糖肽類抗生素,首次獲批于1958年,對多種革蘭陽性菌有殺菌活性。萬古霉素至今依然是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的首選藥物[1]。萬古霉素主要機制是直接作用于細胞壁,使其不能形成三維空間結構而發揮殺菌效果。臨床用于成人及兒童患者的呼吸、血液、中樞神經系統,骨關節感染,心內膜炎,皮膚軟組織感染以及在新生兒MRSA感染[2]。

為了保證萬古霉素抗菌療效的同時,盡可能避免耐藥性和毒副作用的產生,2020年美國衛生系統藥劑師學會、美國傳染病學會、小兒傳染病學會和傳染病藥劑師學會聯合發布萬古霉素治療藥物監測(therapeutic drug monitoring,TDM)指南[3]及2020年中國藥理學會發布的《中國萬古霉素TDM指南(2020更新版)》[4]均建議對萬古霉素進行TDM,保持萬古霉素谷濃度不低于10 mg·L-1。目前普遍認可的臨床萬古霉素血藥谷濃度范圍為10～20 mg·L-1。

萬古霉素的治療窗窄,個體差異大[3-4]。為進一步了解我國患者萬古霉素治療濃度監測現狀,筆者回顧統計我院近年來接受萬古霉素治療的患者,分析萬古霉素臨床應用特點、血藥濃度監測及達標情況、影響濃度達標的因素、藥物濃度與不良反應急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)的相關性等,為臨床萬古霉素的合理應用及TDM開展提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 選取復旦大學附屬中山醫院2016年1月—2019年6月住院并接受萬古霉素 TDM的患者。納入標準:年齡≥18 歲;靜脈應用萬古霉素≥4次;測定至少1次谷濃度。排除標準:萬古霉素非靜脈應用,包括口服、腹透液給藥等;慢性腎臟病腎衰竭期、正在進行血液透析、腹膜透析患者和臨床資料記錄不全者。本研究對萬古霉素臨床應用及TDM現狀進行調查分析,已通過復旦大學附屬中山醫院醫學倫理委員會批準(No.B2019-194R)。由于是回顧性研究且獲取的臨床數據是匿名的,無法聯系患者本人,因此予以知情豁免。

1.2資料收集 收集患者住院期間的人口信息學資料,包括性別、年齡、身體質量指數(body mass index,BMI)等;萬古霉素送檢科室分布、入院第一診斷;合并基礎疾病及病理生理狀態,包括高血壓、糖尿病、房顫、腎功能不全、肝功能不全等;萬古霉素用藥情況[注射用萬古霉素共有國產、進口兩個品種。品種1:希臘VIANEX S.A.(PLANT C);注冊證號:H20140174。品種2:浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠,批準文號:國藥準字H20033366],包括用法用量、療程、平均日劑量等;以及住院期間醫療支出負擔。

1.3萬古霉素治療藥物監測方法 萬古霉素血藥濃度由檢驗科統一測定。血清樣本3 000 r·min-1(離心半徑21.4 cm),離心10 min,取上清液用于萬古霉素濃度測定。采用微粒子化學發光免疫分析法,儀器為:IMMULITE 1,000(德國西門子公司),線性范圍:1～100 μg·mL-1,批間和批內變異度均<10%。

1.4血藥濃度達標情況及因素分析 根據《中國萬古霉素治療藥物監測指南(2020更新版)》的意見[4],分析患者血藥濃度達標情況。并進一步將患者分為達標組(10～20 μg·mL-1)和未達標組(<10 μg·mL-1或>20 μg·mL-1)。若患者住院期間多次測定谷濃度,首次濃度不達標,通過劑量調整后濃度最終達標,則被分類為達標組。對人口學信息、合并基礎疾病、病理生理狀態、萬古霉素用藥情況等因素在單因素回歸分析的基礎上,進一步多因素Logistic回歸分析,探索萬古霉素濃度達標的影響因素。分析藥物濃度達標情況與醫療支出的相關性。

1.5藥物濃度與AKI發生情況相關性分析 評價患者萬古霉素相關AKI的發生情況及與藥物濃度的相關性。采用2012改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)關于 AKI 的定義:①48 h內血肌酐升高≥0.3 mg·dL-1(≥26.5 μmol·L-1) ;②7 d內血肌酐升高到≥基礎值的1.5倍[5]。萬古霉素相關AKI的定義是使用萬古霉素期間或停藥2 d內發生AKI[6-7]。統計不同藥物濃度時萬古霉素相關AKI的發生率,并進一步評價萬古霉素相關AKI與藥物濃度的相關性。

2 結果

2.1納入患者基本情況 共納入滿足納排標準患者1 106例,共監測萬古霉素藥物濃度2 647次。包括1 106例患者共監測谷濃度2 529次,92例(8.3%)患者監測峰濃度118次。514例患者接受萬古霉素治療期間僅測定谷濃度1次,592例患者用藥期間測定藥物谷濃度≥2次。納入患者中,男782例(70.7%),女324例(29.3%),年齡中位數為60.0(IQR=20)歲。BMI中位數為22.9(IQR=4.8)kg·(m2)-1(表1)。

2.2萬古霉素濃度監測科室分布及疾病情況 1 106例來自33個不同臨床科室,以外科為主,共845例(76.4%)。所屬科室數量排名前三分別為心臟外科(46.8%)、感染科(7.3%)和肝腫瘤外科(7.3%)。第一診斷共418種,數量排名前三為感染性心內膜炎(7.7%),主動脈夾層(6.6%)和發熱待查(5.4%)?；颊吆喜⒏哐獕?、糖尿病、冠心病、瓣膜性心臟病、心功能不全、房顫、非轉移性腫瘤和菌血癥等疾病分別為23.4%、9.9%、11.4%、36.4%、11.0%、10%、20.2%和45.2%(表1)?；颊咦≡浩陂g合并腎功能不全、肝功能不全和接受機械通氣等病理生理狀態分別為3.3%,6.3% 和20.3%(表1)。

2.3萬古霉素用藥情況 入選患者中,818例(74.0%)接受進口原研藥治療,288例(26.0%)接受國產仿制藥治療(表1)。萬古霉素療程中位天數為10.8 d(IQR 9.0)。493例(44.6%)平均日劑量為常規日劑量,用藥期間未調整用法用量,包括1 000 mg 124例(11.2%),1 500 mg 115例(10.4%) 和2 000 mg 254例(23.0%)。用法用量以1 g,q12h,0.5 g,q8h,1 g,qd,和0.5 g,q12h為主。

2.4萬古霉素濃度達標影響因素分析 239例(21.6%)首次濃度監測為給藥第4或第5劑前,符合指南推薦。54例(4.9%)首次濃度監測時間提前,813例(73.5%)首次濃度監測時間延遲。共389例(35.2%)首次濃度監測為給藥第4、5、6次之前。518例(46.8%)藥物濃度監測結果在10～20 μg·mL-1,達到目標濃度范圍。24.5%患者藥物濃度<10 μg·mL-1,28.6%患者藥物濃度>20 μg·mL-1。

與濃度未達標者比較,達標組萬古霉素療程≤7 d比例更低,療程>7～14 d和>14 d比例更高(P=0.003)。與濃度未達標者比較,濃度達標者使用常規日劑量比例更高(表1)。濃度未達標與達標的患者在人口學信息、合并基礎疾病、萬古霉素用藥負擔、經濟負擔等方面差異無統計學意義(表1)。多元Logistic回歸分析結果顯示,相比于用藥療程≤7 d,用藥療程>7～14 d及用藥療程>14 d均更可能達到目標濃度(表2)。與接受不是常規日劑量患者比較,接受常規日劑量患者更可能達到目標濃度,見表2。

表2 影響萬古霉素谷濃度達標的因素的多元Logistic回歸分析

2.5萬古霉素濃度與AKI情況 287例用藥期間發生AKI,萬古霉素相關AKI發生率為25.9%。不同萬古霉素藥物濃度患者AKI發生率不同,見表3。

表3 不同萬古霉素濃度組發生急性腎損傷的情況

單因素Logistic回歸分析顯示,萬古霉素相關AKI發生風險與谷濃度顯著相關。相比于<10 μg·mL-1,10～<15,15～20,>20 μg·mL-1時,AKI風險分別增加為1.37,1.85和3.45倍(表4)。此外,相比于10～20 μg·mL-1,>20 μg·mL-1時AKI發生風險增加2.18倍[P<001,95%CI(1.610,2.960)]。萬古霉素谷濃度對AKI發生風險進行ROC曲線分析,結果顯示谷濃度截斷值為:16.0 μg·mL-1[AUC 0.645,P<0.001,95%CI(0.607,0.682)]。當萬古霉素谷濃度>16.0 μg·mL-1時,AKI發生風險顯著增加。

表4 萬古霉素濃度與急性腎損傷發生風險單因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究對1 106例患者萬古霉素血藥濃度監測結果進行統計分析,結果顯示萬古霉素TDM存在首次監測時間延遲、目標濃度達標率低等問題;進一步分析表明,較長的萬古霉素療程和用法用量(常規日劑量)與濃度達標顯著相關。此外,研究顯示萬古霉素主要不良反應AKI與較高的藥物濃度顯著相關。該研究成果將為萬古霉素合理用藥和TDM開展提供參考。

本研究中8.3%患者多次測定萬古霉素峰濃度。早期研究推薦:在監測萬古霉素谷濃度的同時,監測峰濃度并維持在30～40 mg·L-1,以保證療效和降低腎毒性[6],筆者推測這可能是臨床醫生開具萬古霉素峰濃度監測的原因。隨著后續不斷更新的證據支持峰濃度與腎毒性無明顯相關性,以及峰濃度時間點確定困難等因素,2009年美國衛生系統藥師協會(American Society of Health-System Pharmacist,ASHP)發表的萬古霉素TDM指南僅推薦監測谷濃度以代替24 h濃度-時間曲線下面積(24-hour area under the concentration-time curve,AUC24)[6]。2016年中國藥理學會發布的萬古霉素TDM指南同樣僅推薦監測谷濃度,不監測峰濃度[8]。

美國ASHP萬古霉素TDM指南(2009)推薦在第4次給藥前首次測定藥物谷濃度[6];中國藥理學會萬古霉素TDM指南推薦在給藥后第3天首次測定萬古霉素谷濃度[4,8]。該研究顯示,僅21.6%患者在第4或5劑前測定,基本符合指南的推薦。研究顯示中國萬古霉素TDM 監測手段已較為成熟[9-10],但萬古霉素TDM現狀依然存在一些不足,包括監測率低,監測時機不準確,濃度達標率低等問題[11-13]。美國ASHP新版萬古霉素TDM指南(2020)建議監測AUC24,這進一步提高萬古霉素TDM專業和技術要求[3]?？紤]到可行性等因素,中國藥理學會更新的萬古霉素TDM指南(2020)[4]推薦監測谷濃度或AUC24。目前我國萬古霉素TDM的開展主要基于醫生的經驗。筆者認為基于我國萬古霉素TDM現狀,仍然需要大力宣傳、推廣萬古霉素TDM的規范實施,更簡便的谷濃度監測方案可能更符合中國國情。中國部分醫療機構開展藥師主導的萬古霉素用藥管理模式以改善萬古霉素TDM現狀[13]。如肖桂榮等[14]研究表明基于“醫-藥-護-技”多學科協作的萬古霉素治療藥物監測創新藥學服務模式能夠提高血藥濃度達標率,降低不良反應風險。筆者前期開展Meta分析納入全球34項研究19 298例患者,結果顯示藥師干預萬古霉素治療能夠顯著改善TDM的監測率和規范性,提高穩態濃度達標率[13]。藥師是藥物治療管理專家,發揮藥學專業技能優勢,積極參與臨床用藥,可能有助于改善萬古霉素臨床合理用藥。

萬古霉素的主要不良反應為AKI,而高谷濃度是萬古霉素相關AKI的危險因素[15-17]。該研究表明,不同藥物濃度時AKI發生率不同,更高的藥物濃度與更高的AKI發生率顯著相關,這與既往研究結果一致[10-12,18]。谷濃度高于推薦濃度可能導致AKI發生風險增加至2倍以上。TDM是降低萬古霉素AKI的有效措施[15],這進一步提示臨床醫務人員,及時、規范地監測萬古霉素濃度并及時調整萬古霉素用法用量具有重要意義。

成人患者萬古霉素常規用法用量為1 g,q12h;500 mg,q6h;老年人、腎功能減退、癥狀較輕微的患者常規用法用量減量為500 mg,q12h;1 g,qd和500 mg,q8h;因此,萬古霉素常規日劑量為1 000,1 500和2 000 mg[19]。本研究顯示44.6%患者萬古霉素日劑量為常規用法用量,并且在萬古霉素治療期間沒有進行劑量調整。剩余55.4%患者不是常規用法用量,或在用藥期間調整用法用量,包括減少/加大劑量、延長/縮短給藥間隔、濃度過高時暫停用藥1～2 d后恢復給藥等方式。該項研究結果顯示,常規的用法用量相比于需要調整劑量的復雜案例更容易達到目標濃度(OR=1.540,P=0.003)。在TDM中藥師的作用之一就是個體化設計給藥劑量,使血藥濃度維持在目標濃度范圍內[14],可能有助于改善藥物濃度達標情況。

研究顯示萬古霉素療程與濃度達標顯著相關。相比于用藥療程≤7 d的患者,用藥療程>7 d的患者達標比例顯著增加。筆者推測由于長療程的藥物治療方案,其濃度監測和后續劑量調整的機會更多,有助于最終穩態濃度達到目標濃度。此外,長療程患者最終方案將趨向于穩定,治療方案的穩定也有助于更好的達到目標問題濃度。然而,萬古霉素腎毒性機制與氧化應激有關,并存在劑量依賴性[20],因此長療程的萬古霉素療程與潛在的更高的AKI風險相關,因此提醒醫務人員需要綜合管理。

綜上所述,我國萬古霉素TDM現在仍然存在監測時機延遲、目標濃度達標率低等不足。較高的萬古霉素濃度與AKI顯著相關,影響萬古霉素濃度達標的因素主要包括用藥療程和用藥方案的復雜性。