針刺抗抑郁癥作用的神經生物學機制研究進展

楊海永

陜西中醫藥大學,陜西 咸陽 712046

抑郁癥是以情緒低落、快感缺乏為主要表現的常見情感障礙疾病,嚴重危害人類健康。近年來,抑郁癥的發病率呈快速上升的趨勢,給社會和家庭帶來了沉重的負擔。目前,臨床針對抑郁癥的治療主要是以抗抑郁藥物為主,然而抗抑郁藥物對部分患者無顯著療效,再加上抗抑郁藥物大部分均具有較嚴重的不良反應及藥物耐受性等問題,導致在臨床具有較多局限性。針刺治療抑郁具有獨特的療效,尤其對于輕中度抑郁癥的患者,且針刺為綠色療法,無毒副作用,然而針刺治療抑郁癥的作用機制目前仍不明確,近年,相關研究者從多方面探究針刺治療抑郁癥的作用機制,主要成果提示針刺抗抑郁與神經生物學機制密切相關。因此,本研究從針刺調控神經核團功能、神經遞質、神經調質、神經內分泌系統與相關信號轉導通路等角度為切入點,分析近年來針刺治療抑郁癥的機制研究,為針刺治療抑郁癥提供理論依據。

1 針刺調控與抑郁相關腦區及核團功能

抑郁癥是一種精神情感障礙類疾病,抑郁癥的發生發展與腦內相關功能核團密切相關,針刺通過調節與抑郁相關的核團功能從而抑制抑郁癥的發展是目前研究的熱點。目前研究表明與抑郁相關的核團主要有前額葉皮層、杏仁核與伏隔核等,針刺通過調節相應核團功能從而發揮抗抑郁作用。

前額葉皮層是情緒調節中樞,研究發現抑郁癥的發病與額葉損傷或額葉功能障礙密切相關[1]。杏仁核是邊緣系統的主要核團之一,是生物情緒編碼與處理的關鍵神經中樞。研究發現,抑郁癥患者杏仁核的體積明顯增大,核團基礎代謝活動明顯增強,且杏仁核的神經投射活動水平功能異常[2-3]。伏隔核是杏仁核神經投射的一個主要下游核團,在中樞核團邊緣獎賞網絡中具有重要作用,與抑郁癥的發病密切相關。且抑郁行為的發生與伏隔核中突觸傳遞效率相關,反復應急刺激誘導的抑郁癥動物模型伏隔核體積明顯增大,服用抗抑郁藥物可以改變伏隔核的體積[4]。因此,杏仁核、伏隔核在抑郁行為中扮演關鍵角色。

針刺干預可通過調節額葉前部、杏仁核、伏隔核功能或神經活動水平發揮抗抑郁作用。Wong YK等[5]研究發現,針刺可改善背外側前額葉皮質的功能連接發揮抗抑郁作用。杏仁核-伏隔核神經聯絡障礙是抑郁癥發病的一個重要原因。研究表明,小鼠杏仁核區存在大量興奮性神經元,可特異性投射到伏隔核形成谷氨酸能神經環路,杏仁核-伏隔核神經環路在調節抑郁樣行為中具有重要的作用,當激活杏仁核-伏隔核神經環路具有顯著的促進小鼠抑郁模型獎賞學習行為的作用[6]。在抑郁易感小鼠模型中,杏仁核-伏隔核神經環路的興奮性及突觸傳遞顯著增強,采用光遺傳學技術抑制該環路,具有顯著的抗抑郁作用[7]。Kim NJ等[8]探究針刺抗抑郁樣行為與伏隔核的關系,研究結果表明針刺通過激活mGluR2/3減少了伏隔核中細胞外多巴胺神經遞質的釋放和代謝,降低多巴胺神經元的活性,從而抑制了甲基苯丙胺誘導大鼠的情感狀態和運動行為。Wu M等[9]探究電針是否通過調控BLA中的DRD1和DRD2在鎮痛和焦慮緩解中發揮作用,研究結果提示電針干預可調控基底外側杏仁核的不同多巴胺受體減輕慢性神經病理性疼痛誘導的焦慮樣行為。電針雖然能夠調控前額葉皮層、杏仁核與伏隔核等核團功能發揮抗抑郁作用,然而其電針作用的始動環節目前仍不明確。

2 針刺調控與抑郁相關的神經因子表達

2.1 針刺調控神經遞質對抑郁的影響

神經遞質是中樞神經系統中廣泛存在的具有突觸信息傳遞作用的化學物質,主要由神經末梢釋放。目前研究發現針刺可能通過調控神經遞質的表達發揮抗抑郁作用,參與針刺抗抑郁的神經遞質主要有5-HT、谷氨酸、γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素(NE)及多巴胺等。

5-HT是大腦皮層質及神經突觸內含量很高的一種抑制性神經遞質,具有較強的收縮血管和平滑肌作用。研究發現,5-HT在抑郁癥發病過程中具有重要作用[10],針刺干預可以顯著調節中樞神經系統中5-HT的表達,針刺抗抑郁可能與調節5-HT表達有關。袁斌等[11]研究發現針刺聯合五行音樂可以顯著促進腦卒中后抑郁模型大鼠中樞神經系統中5-HT的表達,從而改善抑郁大鼠的抑郁狀態。

谷氨酸(Glu)為興奮性氨基酸,γ-氨基丁酸(GABA)為抑制性氨基酸,二者是中樞系統內重要的神經遞質,共同維持著中樞神經系統內神經遞質作用的動態平衡。研究發現,抑郁癥的發病過程與中樞神經系統內Glu、GABA表達異常及Glu能神經元和GABA能神經元功能異常密切相關[12-13]。針刺干預能夠調節Glu能神經元和GABA能神經元活動水平,調控中樞神經系統中Glu、GABA的表達水平。張黎恒[14]探究針刺對抑郁模型大鼠海馬組織中Glu/GABA的影響,研究結果顯示針刺可以調整海馬腦區Glu和GABA的含量表達,發揮抗抑郁作用。Shao F等[15]探究電針改善慢性炎性疼痛相關焦慮的作用機制發現,GABA能神經元在慢性疼痛和焦慮中發揮重要作用,電針通過上調前扣帶皮層中白蛋白的水平來改善慢性焦慮。因此,針刺可能通過調節中樞神經系統中Glu和GABA表達及Glu能和GABA能神經元功能發揮抗抑郁作用。

NE是交感節后神經元和腦內去甲腎上腺素能神經元合成和分泌的一種重要神經遞質,在維持人體興奮性過程中發揮重要作用。當神經系統內NE釋放減少,突觸β受體被激活則抑郁行為明顯加重,當重復激動β受體導致β受體敏感性降低,會出現明顯的抗抑郁作用。研究表明,針刺可以通過調節中樞神經系統中NE表達,改善抑郁癥狀[16]。余仁鋒[17]探究電針干預對慢性應激模型大鼠不同腦區中NE表達的影響,研究結果顯示,電針干預可以促進慢性應激模型大鼠中樞神經系統中NE等神經遞質的表達,改善慢性應激模型大鼠的抑郁樣行為,提示電針治療抑郁癥的作用機制可能與促進中樞NE表達有關。

多巴胺是中樞神經系統中含量最高的兒茶酚胺類神經遞質,是使生物體產生欣快感的重要神經遞質之一。潘清潔[18]通過探究針刺干預對抑郁模型大鼠抑郁行為表現及針刺作用機制的研究發現,針刺干預可以顯著促進抑郁模型大鼠多巴胺的表達發揮抗抑郁作用,提示針刺抗抑郁作用可能與促進多巴胺等受體的表達有關。

2.2 針刺干預神經調質對抑郁的影響

神經調質又稱神經肽,是由神經元末梢釋放的大分子化學物質,神經調質不能直接在神經元之間傳遞信息,而是通過調節突觸前膜神經遞質釋放及突觸后膜細胞興奮性,調節突觸后細胞對遞質的反應,從而影響遞質傳遞信息的效應。研究發現,神經調質的表達異常與抑郁的發病密切相關[19],針刺治療可以調控中樞神經系統中神經肽等神經調質的表達。秦正巍等[20]探究針刺對帕金森抑郁大鼠神經系統中神經肽P物質含量表達的影響,研究結果顯示,針刺可促進抑郁大鼠外周及中樞神經系統中P物質的表達,改善大鼠抑郁行為,提示針刺可能通過促進P物質的表達改善抑郁狀態。然而神經調質在針刺抗抑郁的哪個環節發揮作用,其上下游的關鍵影響因素有哪些目前仍不明確,仍需進一步研究。

3 針刺對神經內分泌系統的影響

3.1 針刺調節下丘腦-垂體-腎上腺軸對抑郁癥的影響

下丘腦-垂體軸是由下丘腦和垂體組成的一個完整的神經內分泌功能系統,該系統由下丘腦-腺垂體系統和下丘腦-神經垂體系統兩部分組成,通過下丘腦-垂體實現神經、體液的聯系,同時神經內分泌細胞所分泌的肽類神經激素通過軸漿運輸至神經垂體,調節相應的腺垂體激素的分泌。下丘腦-垂體-腎上腺軸 (Hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)是下丘腦-垂體軸中重要組成部分,具有直接作用和反饋互動的復雜集合特點,在控制應激反應,調節消化、免疫系統、心情和情緒等方面具有重要作用[21]。

研究發現,焦慮和抑郁等情緒異常相關疾病與HPA軸的活動異常密切相關,干預異常的腎上腺軸對抑郁行為具有顯著改善作用[22]。針刺治療能夠調節HPA軸相關因子的表達。因此,針刺治療抑郁癥的作用機制可能與HPA密切相關[23]。Tanahashi N等[24]探究針刺對應激抑郁大鼠的影響,研究結果顯示針刺可以顯著改善大鼠輕度抑郁,針刺作用機制可能與調節HPA系統有關。

3.2 針刺調節腦腸軸對抑郁癥的影響

過去研究者一直認為胃腸道是由中樞神經系統控制的器官,近些年發現胃腸道有一套獨立于中樞神經系統的神經結構,科研結果也證實迷走神經、內臟神經及骶神經等神經系統是連接胃腸道和中樞神經系統的主要通路,腦腸軸通過傳入和傳出雙重作用調節消化系統功能,且腦-腸之間信息相互作用,腦-腸之間的此種相互作用聯系叫作腦腸軸[25]。腦干的孤束核和迷走神經背核通過迷走神經調節胃腸功能,而腸道菌群失調可激活腸道免疫系統,增強腸道通透性和細菌易位,導致神經炎癥、腦血管改變及β淀粉樣蛋白形成和聚集,影響中樞神經系統疾病的發生與發展[26]。

研究發現抑郁癥的發病與腦-腸軸關系密切,針刺可以通過腦腸軸發揮抗抑郁作用。程倩[27]探究針刺治療輕中度抑郁癥伴胃腸道癥狀是否與腦腸軸理論有關,研究結果顯示針刺緩解輕中度抑郁癥患者的抑郁癥狀和胃腸道不適癥狀與腦腸軸密切相關。滕金艷[28]探究電針干預改善抑郁癥模型大鼠抑郁行為的機制與腦腸軸的關系,研究結果顯示電針治療可顯著改善抑郁模型大鼠的抑郁樣行為,電針的此種作用可能與電針調控腦腸軸介導下丘腦及腸黏膜中的GAS、NPY和CGRP等蛋白表達有關,且不同針刺干預改善慢性應激性抑郁模型大鼠的抑郁樣行為可能通過干預腦-腸軸的多個環節而起綜合作用。

針刺治療可以顯著影響HPA軸和腦腸軸的活性及相關蛋白的表達發揮抗抑郁作用,然而針刺干預是直接調控HPA軸或腦腸軸抗抑郁還是通過其他靶點間接調控目前仍不明確,仍需進一步研究。

4 針刺對相關信號傳導通路的影響

信號通路是指可以將細胞外的分子信號通過細胞膜轉入至細胞內發揮生物學效應的一系列酶促反應通路,生物體細胞內的各種生化反應過程都是由一系列不同的蛋白構成的,完成生物體內不同的生理生化功能。抑郁癥發病與相關信號傳導通路密切相關,目前研究發現與抑郁癥發病相關的信號通路主要有cAMP-CREB-BNDF信號通路和MAPK信號通路、ERK信號通路,針刺可能通過調控以上信號通路改善抑郁癥狀。

4.1 針刺調節cAMP-CREB-BNDF通路對抑郁癥的影響

環磷酸腺苷/環磷酸腺苷反應元件結合蛋白/腦源性神經營養因子(c AMP-CREB-BDNF)與抑郁癥發病及發展密切相關,也是目前臨床抗抑郁藥物的重要作用靶點。針刺干預可以明顯改善抑郁癥大鼠抑郁樣行為學,針刺抗抑郁作用可能與調控cAMP-CREB-BDNF通路中相關蛋白的表達有關。楊利娟等[29]探究電針干預對慢性應激抑郁模型大鼠海馬組織中第二信使環磷酸腺苷(cAMP)、環磷酸鳥苷(cGMP)含量的影響,研究結果顯示電針治療可以顯著調控慢性應激抑郁模型大鼠海馬組織中cAMP、cGMP表達,促進cAMP蛋白表達,抑制cGMP蛋白表達,結果提示電針治療抑郁癥的可能作用機制與調節中樞cAMP、cGMP表達有關。故cAMP-CREB-BDNF信號轉導通路活動水平的改變在抑郁癥發病過程中具有重要作用,針刺抗抑郁作用的生物學機制可能是通過調控該信號通路實現的。

4.2 針刺調節絲裂原活化蛋白激酶通路(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)與抑郁癥的關系

MAPK蛋白是信號從細胞表面傳遞至細胞核內部的關鍵中間蛋白,MAPK蛋白受到生長因子等絲裂原刺激時被激活,該信號通路呈現三級激酶模式,包括MAPK激酶激酶、MAPK激酶和MAPK共3種激酶,三級激酶依次激活共同調節著生物體細胞的生長、分化及對環境的應激適應等生理/病理過程。研究發現MAPK信號通路的活動水平與抑郁癥的發生及發展密切相關,MAPK信號通路相關因子p38蛋白主要介導炎性反應,c-Jun氨基末端激酶通路參與細胞凋亡,二者均在抑郁癥的發展中具有重要作用[30]。針刺治療能夠調節細胞MAPK通路相關蛋白表達,因此針刺治療抑郁癥可能與調控MAPK通路活動水平有關。

研究發現,抑郁癥的發生與MAPK通路活動水平異常有關。耿夢軍等[31]探究下調MPK-1表達與改善慢性不可預測性應激大鼠抑郁樣行為的關系,研究結果顯示,下調MPK-1表達可顯著改善慢性不可預測性應激大鼠抑郁樣行為。針刺干預可以調控MAPK信號通路的活動水平發揮抗抑郁作用。冷鳳等[32]探究針刺調控p38-MAPK/NF-κB信號通路與中風后抑郁的關系,研究結果顯示,針刺治療可以顯著調控MAPK信號通路相關蛋白TNF-α、TRAF6及IL-1βR等表達發揮抗抑郁作用,因此推測針刺治療抑郁癥的作用機制可能與調控p38MAPK/NF-κB信號通路活動水平密切相關。

4.3 針刺調節細胞外信號調節蛋白激酶通路(Extracellular regulated protein kinases,ERK)與抑郁癥的關系

ERK蛋白是重要的細胞外調節蛋白激酶,該蛋白酶在生物體內能夠將生物信號從細胞表面受體傳導至細胞核內,當ERK通路活化時,能夠激活其他信號通路細胞,維持生物體的正常生理過程。研究發現ERK通路在抑郁癥的發生發展過程中扮演關鍵角色,Lu J等[33]研究發現ERK信號通路在抑郁癥中具有重要作用,當采用ERK激酶抑制劑SL327抑制ERK激酶的活性,可顯著降低丹參酮IIA的抗抑郁作用。針刺治療亦可以調節ERK信號通路的活性干預抑郁癥的發生發展。Li SY等[34]探究耳部電針干預對CUMS模型大鼠抗抑郁作用及與ERK信號通路的關系,研究結果顯示,耳部電針干預可顯著改善抑郁模型大鼠抑郁樣行為,且電針干預能夠顯著促進抑郁模型大鼠海馬組織中ERK信號通路中上游Raf、p-Raf、ERK和p-ERK等蛋白表達。許明敏[35]探究針刺抗抑郁作用是否與ERK1/2-CREB-BDNF信號通路有關,研究結果顯示,針刺治療可顯著改善抑郁模型大鼠抑郁樣行為,且針刺可提高抑郁模型大鼠前額葉皮質ERK1/2信號通路的活性,當阻斷ERK1/2信號通路的活性時,則針刺抗抑郁作用顯著減弱,提示針刺可能通過激活ERK1/2信號通路的活性從而發揮抗抑郁作用。因此,提示針刺可能通過調節ERK信號通路的活動水平發揮抗抑郁作用。

5 小結

針刺抗抑郁具有顯著療效,然而針刺抗抑郁的作用機制卻仍不明確,本研究查閱文獻發現針刺可能通過調控神經核團功能、神經遞質、神經調質、神經內分泌系統及相關信號傳導通路等多種生物學途徑發揮抗抑郁作用,然而針刺抗抑郁的核心環節仍存在疑意,文獻中只是說明針刺可以調控相關因素以抗抑郁,并未證明何種因素起關鍵作用,針刺作用的始動環節及作用靶點仍是目前針刺抗抑郁重點及難點問題。雖然研究表明治療抑郁癥通過多靶點多通道發揮作用,而非單一靶點,但是探索針刺抗抑郁的核心靶點或通路仍是工作的重點。

通過整理近年來針刺干預對抑郁癥的相關研究發現,雖然針對針刺治療抑郁癥的機制進行了多方面的研究,但是仍有許多不足,可以從以下幾個方面進行完善。①始動環節和核心靶點的探究:針刺抗抑郁雖是多通路多靶點的,但各靶點或通路重要性不一定是同等的,因此探究核心靶點及通路是解決針刺抗抑郁的核心問題;②實驗方法創新:針刺抗抑郁的機制是多通道,多靶點的,故針對針刺抗抑郁機制的科研方法應結合現代最新生物技術如基因組學、轉錄組學、蛋白質組學與代謝組學技術,首先找出針刺抗抑郁的靶點和通路有哪些,進一步明確關鍵靶點;③實驗設計:抑郁癥是一種心理疾病,因此要明確針刺抗抑郁是否是針刺的作用,應注意安慰針刺或假針刺組的合理設立;④治療方法:目前針刺治療抑郁癥的選穴及配伍方法多種,故各研究者的結果不能統一,盡量保證相同的疾病模型,采用相同的干預方法探究針刺抗抑郁的作用機制,這樣能將研究重點集中在一個方向上;⑤研究方向的局限性:針刺抗抑郁的作用機制不是單一層面的,而是相互影響、相互激活的關系,因此,針對針刺的抗抑郁作用機制不能只停留在某一方面,而需更進一步地探討相關因素的網絡聯系,尤其是神經核團之間的相互聯系;⑥研究對象的局限性:目前研究者探究針刺治療抑郁癥的機制多數為動物實驗,通過復制動物實驗模型進行干預,然而動物與人之間存在很大的差異性,隨著功能磁共振、代謝組學與蛋白組學等技術的發展,能夠實現以人體血液、尿液樣本進行探究,使研究更基于臨床,更好地服務于人類。針刺作用是多角度、多靶點的,針對針刺抗抑郁的作用機制應當借助現代高科技手段更全面地進行探究,明確針刺抗抑郁的核心靶點及始動環節,才能解決針刺抗抑郁的核心機制,為針刺抗抑郁的研究及臨床治療提供更充分的理論依據及完善的治療方案。