口服抗凝治療增加易栓癥患者異常子宮出血的發生風險：一項單中心回顧性研究

張文靜，朱鐵楠，李魁星

1中國醫學科學院北京協和醫學院研究生院，北京 100730 中國醫學科學院北京協和醫院 2護理部 3血液內科，北京 100730

易栓癥是一組因各種遺傳性或獲得性原因導致血液呈高凝狀態而發生血栓形成或栓塞的疾病，而抗凝是預防和治療此類患者發生血栓栓塞事件的主要措施，且多數患者需長期甚至終生接受抗凝治療[1-2]。維生素K拮抗劑華法林是傳統口服抗凝劑的代表，近年來包括Xa因子抑制劑利伐沙班在內的直接凝血因子抑制劑應用日趨廣泛。與傳統口服抗凝劑相比，新型口服抗凝劑具有可固定劑量給藥、無需常規實驗室監測、藥物相互作用少等諸多優勢[3]。既往多項Ⅲ期臨床試驗研究結果顯示，新型口服抗凝劑相關大出血(包括顱內出血)的發生風險低于華法林[4-6]。但近年來，新型口服抗凝劑的臨床相關非主要出血事件日益受到關注。多項研究顯示，接受抗凝治療的女性靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)患者異常子宮出血(abnormal uterine bleeding，AUB)的發生風險增加，而利伐沙班等新型口服抗凝劑對AUB發生風險的影響更為明顯[7-13]。AUB不僅增加女性VTE患者AUB相關醫療干預的發生風險，導致患者生活質量下降，且降低患者抗凝治療的依從性，進而增加VTE的復發風險[7-8，10-13]。易栓癥患者與其他VTE患者的不同之處在于其血液呈持續性高凝狀態，該因素是否降低抗凝治療期間AUB的發生風險目前仍不明確。

本研究通過對北京協和醫院血液內科出凝血疾病門診長期接受華法林或利伐沙班抗凝治療的易栓癥患者進行研究，以期明確口服抗凝治療對女性易栓癥患者AUB發生率的影響，并探討不同抗凝治療藥物之間的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性隊列研究。選取2013年1月—2023年5月于北京協和醫院血液內科出凝血疾病門診就診的患者為研究對象。納入標準：(1)明確診斷為遺傳性或獲得性易栓癥或無明確誘因的特發性VTE；(2)年齡14～50歲的未絕經育齡期女性(抗凝治療期間)；(3)既往或正在使用利伐沙班或華法林治療且連續用藥時間超過3個月。排除標準：(1)使用華法林或利伐沙班之外的其他抗凝劑；(2)同時使用抗血小板藥物；(3)接受抗凝治療前6個月內使用口服避孕藥或雌激素替代治療；(4)合并血小板減少或其他出血性疾??；(5)合并嚴重心理及精神疾病不能配合完成調查的患者。

本研究已通過北京協和醫院倫理審查委員會審批(審批號：K23C3197)。

1.2 研究方法

研究人員于2023年1—5月向研究對象發放自行設計的調查問卷，調查前向研究對象解釋調查目的及內容，取得其知情同意。具體調查內容包括患者一般資料、疾病相關資料、抗凝治療方案、用藥前后AUB的發生情況、月經失血評分(pictorial blood loss assessment chart，PBAC)、AUB對患者的影響及其處理方式。其中，患者疾病相關資料、抗凝治療方案、AUB對患者的影響及其處理方式通過查詢醫院電子病歷獲取相關資料，并與患者提供的調查資料進行對照，若存在沖突，再次向患者核實。

1.3 觀察指標

1.3.1 患者一般臨床資料

年齡、身高、體質量指數(body mass index，BMI)、易栓癥類型、抗凝藥物、華法林治療窗內時間(time in therapeutic range，TTR)、用藥時長、VTE事件類型、是否生育、有無婦科原發病、是否規律性生活等。

1.3.2 AUB發生情況

采用中華醫學會婦產科學分會婦科內分泌學組發布的《異常子宮出血的診斷與治療指南》作為本研究中AUB的判斷標準，包括月經頻發、月經稀發、不規律月經、閉經、經期延長、經期過短、月經過多、月經過少[14]。

1.3.3 PBAC評分

對正在服用利伐沙班或華法林的患者采用PBAC評分，根據患者月經期間衛生巾的血染面積及數量、血塊大小及數量計算當月月經量。評分標準：輕度(1分)，即血染面積≤整個衛生巾面積的1/3；中度(5分)，即血染面積占整個衛生巾面積的1/3～3/5；重度(20分)，即血染面積基本為整個衛生巾。血塊<1元硬幣計1分，≥1元硬幣計5分?？偡帧?00分提示患者月經過多[15]。

1.3.4 AUB的影響及其處理方式

結合患者自我報告及醫院電子病歷資料，統計應用抗凝劑期間發生AUB給患者帶來的影響及其處理方式，包括是否因AUB而發生貧血、影響正常生活、頻繁更換衛生巾(<2 h)及醫院就診，經期是否暫停服用抗凝劑、減少抗凝劑用量、口服鐵劑、使用宮內節育器、止血藥/止血劑、手術治療等。

1.4 樣本量估算

結合既往研究及臨床觀察，假設用藥前易栓癥患者AUB的總發生率為22%，用藥后AUB的總發生率為50%，在檢驗水準α為0.05、檢驗效能(1-β)為90%的條件下，經計算所需最低樣本量為93例。

1.5 統計學處理

采用 SPSS 26.0 軟件進行統計學分析，應用GraphPad Prism 9.0軟件繪圖。計數資料以頻數(百分數)表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法；年齡、BMI等符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，PBAC非正態分布的計量資料以中位數(四分位數)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用廣義估計方程分析患者用藥前后的AUB差異，將用藥前后劃分為二分類變量進行分析，連接函數采用logit函數，應用非結構化工作相關矩陣，分別對AUB、月經過多、經期延長建模分析；采用卡方檢驗或Fisher精確概率法分析用藥后發生AUB對兩組患者的影響及其處理方式是否存在差異。取雙側檢驗，以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般臨床資料

共118例患者符合入組標準，對其開展問卷調查，回收有效問卷106份，有效回收率為89.83 %。106例患者的平均年齡為(37.87±7.44)歲，其中遺傳性抗凝蛋白缺陷癥39例，獲得性易栓性疾病41例，特發性VTE 26例。下肢/上肢深靜脈血栓64例，顱內靜脈血栓18例，腹腔靜脈血栓72例，肺栓塞22例，頸靜脈血栓2例。華法林治療組43例，中位TTR為57.8(50.0～75.6)%；利伐沙班治療組63例，中位給藥劑量為20.0(10.0～20.0)mg/d，中位用藥時長14.5(6.0～36.0)個月。8例患者在抗凝治療前合并貧血，52例患者仍在進行持續抗凝治療(華法林18例，利伐沙班34例)，詳見表1。

表1 106例易栓癥患者一般臨床資料Tab.1 Clinical information of 106 patients with thrombophilia

2.2 用藥前后AUB的發生情況

用藥后AUB總發生率為56.6%(60/106)，較用藥前(26.4%)顯著升高(OR=3.6，95% CI：2.3～5.7，P<0.001)。其中，在用藥前無AUB的女性患者中，用藥后新發AUB 34例。月經過多(OR=15.5，95% CI：6.8～34.9，P<0.001)和經期延長(OR=5.6，95% CI：2.1～14.7，P<0.001)是用藥后AUB的主要表現，其發生率分別為48.1%(51/106)和21.7%(23/106)，與用藥前相比差異均具有顯著統計學意義(圖1)。采用PBAC測量正在接受華法林或利伐沙班抗凝治療的52例患者當月月經失血血量，PBAC中位數為105.0(66.0，201.3)分，PBAC≥100分的患者占比53.8%(28/52)。

圖1 易栓癥患者用藥前后AUB發生情況(n=106)Fig.1 The occurrence of abnormal uterine bleeding in patients with thrombophilia before and after medication(n=106) AUB(abnormal uterine bleeding)：異常子宮出血

2.3 月經過多和經期延長產生的不良后果及其干預方式

對用藥后出現月經過多和/或經期延長的54例患者進行分析，其產生的不良后果為貧血、日常生活不便、頻繁更換衛生巾(<2 h)及醫院就診，上述事件的發生率分別為55.6%、44.4%、72.2%和42.6%。39例患者因月經過多和經期延長需進行醫療干預，包括暫停服用抗凝藥(37.0%)、補充鐵劑治療(29.6%)及減少抗凝藥劑量(25.9%)等。將上述月經過多或經期延長帶來的不良后果及其處理方式按照抗凝藥物類型進行分組(利伐沙班治療組和華法林治療組)，發現兩組患者的處理方式“暫停服用抗凝藥”具有顯著統計學意義，利伐沙班治療組明顯高于華法林治療組(46.3% 比 7.7%，OR=10.4，95% CI：1.2～87.2，P=0.019)，詳見表2。其中，利伐沙班治療組1例患者因月經過多而接受了子宮切除術。

表2 月經過多和經期延長產生的不良后果及其處理方式(n=54)Tab.2 The adverse consequences and treatments of hypermenorrhea and menostaxis(n=54)

2.4 不同抗凝治療藥物對AUB的影響

華法林治療組和利伐沙班治療組AUB總發生率分別為39.5%和68.3%，前者顯著低于后者(OR=3.3，95% CI：1.5～7.4，P=0.003)；且與用藥前相比，華法林治療組(23.3% 比 39.5%，OR=2.2，95% CI：1.2～4.0，P=0.015)和利伐沙班治療組(28.6% 比 68.3%，OR=5.4，95% CI：2.8～10.3，P<0.001)AUB總發生率均顯著增加(圖2A)；華法林(27.9% 比 2.3%，OR=16.3，95% CI：2.4～111.9，P=0.005)和利伐沙班(69.1%比7.9%，95% CI：7.4～48.1，P<0.001)均顯著增加月經過多的發生風險，且后者較前者更為顯著(61.9 % 比 27.9%，OR=4.2，95% CI：1.8～9.7，P=0.001)(圖2B)；利伐沙班治療組的經期延長發生率亦顯著增加(27.0% 比 6.3%，OR=5.5，95% CI：1.8～16.1，P=0.002)，但相較于華法林治療組差異無統計學意義(27.0% 比 14.0%，OR=2.3，95% CI：0.8～6.4，P=0.151)(圖2C)。此外，當前仍在接受華法林和利伐沙班抗凝治療的52例患者，其PBAC中位數分別為86.0(49.25，174.25)分和128.0(76.25，202.25)分，Mann-WhitneyU檢驗分析顯示兩組患者的PBAC差異無統計學意義(P=0.172)，詳見圖3。

圖2 華法林治療組與利伐沙班治療組用藥前后AUB發生情況比較(n=106)Fig.2 The comparison of abnormal uterine bleeding before and after medication between warfarin treatment group and rivaroxaban treatment group(n=106)AUB：同圖1

圖3 52例正在接受華法林或利伐沙班治療的患者PBAC情況Fig.3 The menstrual blood loss score of 52 patients treated with warfarin or rivaroxaban PBAC(pictorial blood loss assessment chart)：月經失血評分

3 討論

本研究發現，易栓癥患者服用華法林或利伐沙班后AUB的總發生率增加約1倍(56.6%比26.4%，P<0.001)，主要表現為月經過多和經期延長，相較于用藥前，AUB的發生風險顯著增加。相較于華法林，利伐沙班更易導致AUB(OR=3.3，95% CI：1.5～7.4，P=0.003)。

本研究患者AUB的發生率及PBAC均低于De Crem等[8]和De Jong等[13]的研究報道。此外，本研究患者用藥前月經過多的發生率為5.7%，低于我國育齡期婦女月經過多的發生率(18.2%～24.9%)[9，16-17]，這可能與易栓癥患者的血液呈持續性高凝狀態有關，對月經過多及經期延長具有一定的保護作用。然而即便如此，抗凝治療仍可顯著增加月經過多和經期延長的發生風險。本研究顯示，出現月經過多或經期延長的患者中超過50% 存在貧血，約72% 需采取包括調整抗凝方案、補充鐵劑、植入宮內節育器等醫療干預措施，顯著影響了患者的生活質量。因此，對于接受抗凝治療的育齡期女性(包括易栓癥患者)，抗凝治療期間發生AUB，尤其是發生月經過多和經期延長的情況，應給予重點關注，并進行有效的臨床管理，以充分保障抗凝治療的安全。

本研究顯示，利伐沙班治療組AUB的發生風險是華法林治療組的3.3倍，相較于華法林，利伐沙班更易導致AUB的發生，本研究結果與多項其他研究(以VTE患者為研究對象)結果一致[7-8，10-12]。對目前正在接受抗凝治療的患者開展PBAC，未發現兩組患者之間存在顯著差異，可能因患者服用利伐沙班期間發生了月經過多和/或經期延長，多數患者采取了干預措施(主要為經期停藥及減少抗凝藥劑量)，且服用利伐沙班的患者更易在經期停藥。值得注意的是，目前已有研究指出抗凝治療的暫時中斷或減少抗凝藥物劑量可能為血栓栓塞復發的主要原因[7]，而易栓癥患者的血栓栓塞復發風險本身較高，醫護人員需重點關注此類患者停藥及減少藥物劑量的原因，提升其服藥依從性。未來研究應進一步探索易栓癥患者血栓栓塞復發與AUB之間的關聯。此外，為降低易栓癥患者抗凝治療期間AUB的發生風險并提高其生活質量，合理選擇長期抗凝治療方案至關重要。研究表明，年齡和BMI是育齡期女性發生AUB的危險因素[9，18]，而此因素是否為易栓癥患者抗凝治療期間AUB發生的危險因素，且是否存在其他危險因素尚有待研究進一步證實。

本研究尚存在一定不足之處。首先，該研究為單中心研究，樣本量偏少，且本隊列中除確診的遺傳性和獲得性易栓癥患者外，還納入了26例特發性VTE患者，但剔除此26例患者后，統計分析結果仍保持一致。其次，本研究為回顧性研究，對AUB的判斷及其他相關資料的報告，可能存在患者回憶偏倚。

4 小結

綜上，合并易栓癥的育齡期女性患者在服用華法林或利伐沙班期間AUB的發生風險均顯著增加，主要表現為月經過多和經期延長，其中利伐沙班的影響更為顯著。此外，相較于華法林，服用利伐沙班的患者更易在經期停藥。

作者貢獻：張文靜負責數據收集、統計分析及論文撰寫；朱鐵楠、李魁星負責論文選題設計及修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突