308例耐多藥肺結核患者的治療轉歸及影響因素分析

薛劍航 曹紅 李露 劉洵銳 馬桂林 鄭蓉蓉 柯然

結核病是由結核分枝桿菌引起的慢性、緩發性傳染病,嚴重損害公眾尤其是低收入人群的身體健康和生命安全,是全球重要的公共衛生和社會問題[1]。然而,耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)是結核病預防和治療工作中的一大阻礙。據世界衛生組織2020年的一項調查顯示,全球有500萬例利福平耐藥結核病患者,其中78%的利福平耐藥患者是MDR-TB[2]。同年,我國新增耐藥結核病患者1.63萬例,其中約77%的利福平耐藥患者是MDR-TB[3]。伴隨著1/4的死亡歸因于抗菌藥物耐藥性,MDR-TB正成為世界上最致命的疾病之一[4]。由于對抗結核藥物的耐藥性,MDR-TB患者通常需要面臨更難獲得的醫療資源、更高的治療難度,以及更差的治療結果[5]。同時,因為必須使用二線抗結核藥物,其治療的不良反應往往較多、較大,患者耐受性較差。若MDR-TB患者在治療期間并未獲得針對性的管理和個性化的治療方案,其病情和對抗結核藥物的耐藥性將會往不利的方向發展[6]。持續對患者進行監測和有針對性地設計治療方案可以有效降低MDR-TB患者治療后發生不良結局的可能。本研究通過對福建省廈門市308例耐多藥肺結核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis, MDR-PTB)患者的治療轉歸資料進行分析,篩選和評估影響MDR-PTB患者治療結局的危險因素,有助于早期識別預后較差的MDR-PTB患者,盡早采取針對性治療方案,提高其治愈率和生活質量,降低發生不良結局的風險。

資料和方法

一、研究對象

通過“中國疾病預防控制信息系統”的子系統“結核病信息管理系統”收集2010年1月1日至2019年12月31日于廈門市登記的363例MDR-PTB患者的資料。排除丟失及失訪等信息不全的55例MDR-TB患者,共納入308例患者進入后續分析。

二、數據來源

數據來源于“中國疾病預防控制信息系統”的子系統“結核病信息管理系統”。廈門市各結核病治療定點醫院負責對結核病患者進行耐藥篩查,如發現符合診斷標準的MDR-PTB患者,即納入MDR-TB治療。醫院通過問卷調查收集信息后,將患者有關病案信息錄入“中國疾病預防控制信息系統”的子系統“結核病信息管理系統”。

三、人口學特征

308例MDR-PTB患者中,男性222例,占72.08%,女性86例,占27.92%;年齡范圍為17～81歲,中位年齡(四分位數)為40 (28,50)歲。

四、管理方式

廈門市疾病預防控制中心負責結核病耐藥性監測相關各項任務,包括對資料進行驗收、分析和總結,分離培養陽性菌株的鑒定和藥敏試驗等。各定點醫院負責結核病患者的診斷和治療、納入和問卷調查、痰涂片篩查及結核分枝桿菌核酸檢測、收集保存樣本等。

五、研究方法

1.相關定義[7]:(1)MDR-TB:指對利福平和異煙肼同時耐藥在內的至少兩種以上一線抗結核藥物耐藥的結核病患者。(2)治愈:完成規定的療程,并且無證據顯示治療失敗,而且強化期后最少連續3次痰培養陰性,每次至少間隔30 d。(3)完成治療:完成規定的療程,并且無證據顯示治療失敗,但強化期后沒有達到連續3次痰培養陰性,每次至少間隔30 d。成功治療:包括治愈和完成治療。(4)治療失敗:出現下列任一原因,治療終止或治療方案需要更換至少2種抗結核藥物:①強化期結束時未出現痰菌陰轉;②痰菌陰轉后繼續期陽轉;③對氟喹諾酮類藥物或二線抗結核藥物注射劑耐藥;④藥物不良反應。(5)死亡:在治療之前或在治療過程中由于任何原因死亡。(6)其他:納入廣泛耐藥結核病治療、拒治等。(7)初治:從未應用過抗結核藥物治療或應用抗結核藥物治療不足1個月。(8)復發:過去有明確的結核病史,完成規定的治療療程后醫生判定為治愈或完成治療,現在被重新診斷為病原學陽性肺結核的患者。

2.統計學處理:采用Excel 2020軟件建立數據庫;采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析;采用MedCalc軟件繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線。正態分布的計量資料以“均數±標準差”描述,偏態分布的計量資料以“中位數(四分位數)”描述;耐多藥結核病患者轉歸的相關因素,先通過χ2檢驗進行單因素分析,后將差異有統計學意義的因素(P<0.05)納入多因素logistic回歸分析。最后采用ROC曲線評估不同因素對MDR-PTB治療后不良轉歸的預測能力,并通過logistics回歸得出聯合預測因子,評估多因素聯合建模對MDR-PTB治療后不良轉歸的預測能力。

結 果

一、治療轉歸情況

MDR-PTB患者以家務及待業人員居多,占51.30%,且復治比例高,占81.49%。308例MDR-TB患者中,成功治療226例,成功治療率為73.38%;發生不良結局82例(26.62%),其中治療失敗52例,失敗率為16.88%,死亡17例,死亡率為5.52%,其他原因13例,占4.22%。

二、影響MDR-PTB患者不良結局發生的單因素分析

共納入308例MDR-PTB患者的社會人口學特征、疾病相關情況等8個變量。單因素分析結果顯示,與MDR-PTB不良結局有關的變量包括性別(χ2=13.249,P<0.001)、年齡(χ2=6.380,P=0.012)、職業分類(χ2=20.656,P<0.001)、登記分類(χ2=15.968,P<0.001)、治療模式(χ2=4.292,P=0.038)、3個月末痰培養陰性(χ2=156.670,P<0.001)(表1)。

表1 308例MDR-PTB患者治療轉歸影響因素的單因素分析 [例(構成比,%)]

三、影響MDR-PTB患者不良轉歸發生的多因素分析

以MDR-PTB患者是否發生不良轉歸作為因變量(發生不良轉歸=1,未發生不良轉歸=0),將單因素分析篩選出有統計學意義的因素作為自變量,同時將其賦值(表2)。

表2 MDR-PTB患者發生不良轉歸影響因素的多因素賦值

多因素logistic回歸分析結果顯示,男性、年齡≥50歲、復治患者、3個月末痰培養陽性是MDR-PTB患者發生不良轉歸的危險因素,家務及待業是MDR-PTB患者發生不良轉歸的保護因素(表3)。

表3 MDR-PTB患者發生不良轉歸影響因素的多因素logistic回歸分析結果

四、整體模型對MDR-PTB患者治療轉歸結局的預測效果

建立基于不同影響因素預測MDR-PTB患者治療轉歸結局的ROC曲線模型,并由各因素聯合的logistic回歸得出聯合預測因子,建立整體模型(表4,圖1)。聯合預測因子模型擁有較強的對MDR-PTB患者治療后不良轉歸的預測能力。通過ROC曲線之間的比較,聯合預測因子模型的曲線下面積(AUC)明顯高于每個影響因素的獨立ROC曲線模型(P<0.05)。

圖1 預測MDR-PTB患者發生不良轉歸的ROC曲線

表4 預測MDR-PTB患者發生不良結局的ROC曲線分析

討 論

盡管我國已在結核病預防控制工作中取得了長足的進步,但是耐藥結核病尤其是MDR-TB的控制工作仍是結核病領域的難題之一。MDR-TB的治療是耐藥結核病控制工作的關鍵一步,面對耐藥結核病嚴峻的疫情形勢和眾多的耐藥結核病患者,提升快速判斷高危群體的能力,及時實施針對性治療方案成為解決上述問題的關鍵癥結之一。

本研究結果顯示男性與年齡≥50歲是MDR-PTB患者發生不良轉歸的危險因素。MDR-TB患者治療后不良轉歸的發生往往與性別因素有關[8-12]。國外一項評價耐藥結核病標準化治療方案效果的前瞻性研究提示,女性與該方案治療成功的結果相關,相比于男性,女性更加遵守藥物治療方案,態度更加嚴謹,不容易缺席相應的治療[8]。而年齡同樣是不可忽略的因素,我國MDR-TB的發病率不斷提升,尤其是老年MDR-TB患者的發病率[13]。年齡的提升可能會導致抵抗力下降和耐受性減弱,感染耐藥肺結核后表現出臨床癥狀不典型、進展快、預后差和病死率高等特點[14-17]。老年患者易合并其他疾病,且病灶范圍廣泛,由此影響老年患者的治療轉歸[18]。這提示針對男性MDR-TB患者應加強用藥和治療管理,督促患者完成相應治療。針對年齡較大的MDR-TB患者,應充分考慮其自身基礎疾病等因素,制定個性化方案,盡量使用不良反應較小的藥物。

復治MDR-TB患者的不良轉歸一直是MDR-TB研究的熱點。已有研究表明,復治患者更容易發生MDR-TB,盡管其在初治時可能為非耐藥患者。且相比于初治MDR-TB患者,復治MDR-TB患者的病灶范圍、肺毀損、空洞數量更為嚴重[18-20]。同時,復治肺結核患者的治療依從性和治療成功率均較低,提示應當加強MDR-TB患者特別是復治患者的治療管理,根據實際情況增加心理輔導和經濟優惠政策等措施,提高依從性,保障可及性,進而減少不良轉歸的發生[21-22]。

從職業易感性來看,本次研究中MDR-PTB患者以家務及待業人員居多,占51.30%,與北京的一項調查研究結果相似,這可能是因為此群體患者無固定收入和職業,居住和飲食環境不穩定,文化水平較低、預防意識較差、對自身健康管理較少,更易患結核病并進一步發展為MDR-PTB[23-24]。但是與此研究結果相反的是,本研究的單因素和多因素分析的結果顯示,其他職業人群相比于家務及待業群體更易發生治療后的不良轉歸。這可能是由于外出務工同樣增加暴露的危險,同時伴隨著較大的工作勞動強度和飲食不規律,導致機體免疫力下降,從而致使復發的發生,影響其他職業群體MDR-PTB 患者的治療轉歸[25-26]。

痰培養在檢測MDR-TB患者治療反應中起著重要作用,并且痰培養轉化是一種預測MDR-TB患者治療療效的臨床工具和預測因素[27-29]。痰培養的轉化可以在一定程度上反映MDR-TB患者的感染狀況和病原學改善情況,早期的轉化可以增加治療成功的可能性,也能作為治療結果的臨時性指標[29-30]。在治療結束時,痰培養未轉陰往往導致失敗或死亡等不良結局[31-32]。多項研究表明,痰培養轉陰時間為2個月或更長時間與治療后不良轉歸有關[33-34],這和本研究結果相似。

本研究利用不同影響因素來預測MDR-TB患者治療轉歸結局,并評估模型的敏感度和特異度。通過ROC曲線分析顯示,僅有3個月末痰培養陽性對預測MDR-TB患者治療轉歸結局表現出較好的預測效果,臨界值的敏感度和特異度也較高。這可能是由于痰培養法檢出耐藥結核分枝桿菌的能力較強。在MDR-PTB患者開始用藥后,若仍能于3個月末檢出結核分枝桿菌,往往預示著較差的治療結果。隨后利用不同影響因素進行二元logistic分析得到聯合預測因子,聯合預測因子模型的曲線下面積明顯高于每個影響因素的獨立ROC曲線模型,同時具有更好的敏感度和特異度,可作為預測MDR-PTB患者治療轉歸結局的重要參考指標。

MDR-TB患者的治療依從性問題同樣是值得關注的問題。本研究前期的數據收集工作中,有55例 MDR-TB患者因丟失或失訪導致信息缺失,并未納入本研究。由于MDR-TB治療周期長,不良反應大,治療依從性差,部分患者難以堅持治療。一項研究針對不同治療時間患者仍然在治的比例進行統計分析,治療滿12個月時仍有72.1%的患者在治,但是在最終結束時,僅有49.5%的患者完成療程,同時在失訪患者中有51.1%自行停藥[23]。所以,根據患者的自身特點與條件,調整治療方案,推薦特定患者使用療程為9～12個月的短期治療方案,可以提升MDR-TB患者的依從性。

在以前的一些研究中,報告了不良轉歸結果與是否為流動人口和既往使用過二線藥物相關[26,33]。流動人口相較于本地戶籍人口,流動性較大,難以落實管理,治療不及時,復發和不良轉歸的風險較大。不規范使用二線藥物更易導致耐藥的發生,并成為MDR-TB患者不良轉歸的危險因素。二線抗結核藥物(如氟喹諾酮類藥物)是治療MDR-TB的核心藥物,一旦出現對二線藥物的耐藥現象,將在很大程度上影響MDR-TB患者的治療[35-36]。本研究的數據不能提供足夠的證據來證明這些因素在預測治療轉歸中的作用,可能是因為自身數據收集的缺失,以及丟失和失訪群體中包含的關于不良轉歸的信息并未納入分析,這也是本研究的局限性之一。

綜上所述,男性、年齡≥50歲、復治患者、3個月末痰培養陽性是MDR-PTB患者發生治療后不良轉歸的危險因素,家務及待業是MDR-PTB患者發生不良轉歸的保護因素。臨床醫師和公共衛生工作人員能對不同MDR-PTB患者進行早期快速識別,采取個性化措施,提升管理和治療的合理性,提高MDR-PTB治療成功率,為MDR-PTB的精準防治提供有力的支持。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻薛劍航:醞釀和設計實驗、實施研究、采集數據、分析及解釋數據、起草文章、統計分析;曹紅、李露:實施研究、采集數據;劉洵銳:實施研究、采集數據、統計分析;馬桂林:分析及解釋數據、統計分析、支持性貢獻;鄭蓉蓉:對文章的知識性內容作批評性審閱、支持性貢獻;柯然:醞釀和設計實驗、對文章的知識性內容作批評性審閱、行政/技術/材料支持、指導、支持性貢獻