注意缺陷多動障礙兩種亞型腦血流動力學特征研究

華玖州,張 潔,程 芳

（1.寧波大學 醫學部,浙江 寧波 315211;2.寧波市康寧醫院,浙江 寧波 315201）

注意缺陷多動障礙(Attention Deficit and Hyperactive Disorder,ADHD)是兒童期最常見的神經發育性障礙之一,臨床上以注意力不集中、多動和沖動為主要癥狀[1].我國兒童青少年患病率為4.31%～5.83%[2].臨床上根據癥狀表現將ADHD 主要分為3 種亞型,具體包括注意力缺陷(ADHDInattentive,ADHD-I)、多動-沖動(ADHD-Hyperactive-Impulsive,ADHD-HI) 及混合以上癥狀(ADHD-Combined,ADHD-C).

功能性近紅外光譜(functional Near-Infrared Spectroscopy,fNIRS)作為相對新穎的非侵入性光學神經成像技術,近年來越來越流行于正常兒童和臨床兒科的腦功能檢查[3].fNIRS 有較好的空間分辨率和時間分辨率,且易便攜、對運動的敏感性低、實用性好和成本相對低,對于特殊兒童產生的一些波動包容性較高,從而成為一種在診斷和治療兒童精神障礙方面有吸引力的神經成像工具[4],同時已有研究表明fNIRS 神經反饋訓練能夠顯著提高普通人的注意力和抑制控制能力[5].fNIRS 以脫氧血紅蛋白(deoxy-Hb)和血紅蛋白(oxy-Hb)濃度波動形式間接記錄大腦功能,從而反映人腦腦區的激活情況.雖然ADHD的病因仍不清楚,但有研究發現ADHD 患兒核心癥狀中的注意缺陷與前額葉皮質變薄有關[6],而這些皮質結構用fNIRS 能很容易地探測到,使得fNIRS在淺皮層活動及功能的研究中更具優勢.言語流暢性任務(Verbal Fluency Task,VFT)表示個體運用語言傳遞信息的流利程度,是言語能力的一個基本指標,也是研究人認知功能的一個經典范式[7].VFT 能反映出包括語言能力、記憶力、注意力和執行能力等認知功能,而這些認知功能與額葉功能聯系密切.VFT 不僅可以反映言語流暢性任務與語言腦區間的功能聯結,還經常用于測評某些精神障礙患者的執行控制功能的損傷情況,其中包括抑郁癥、阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥、ADHD、兒童自閉癥等[8].VFT要求被試者根據一定的規則說出詞匯,通常分為類別流暢性任務和音素流暢性任務兩種,已有研究發現類別流暢性任務主要與顳葉有關[9],而音素流暢性任務與額葉的關聯更大[10].在進行VFT 時,被試大腦腦區的血流動力學激活,由fNIRS檢測的deoxy-Hb 和oxy-Hb 水平會相應變化.

本研究將在臨床診斷ADHD 亞型基礎上,通過研究ADHD 兒童兩個亞型在進行言語流暢性任務時大腦皮層的激活情況,探討其不同的腦功能特點及執行功能障礙機制,為ADHD 的特異性診斷和評估、制定治療方案等提供客觀依據,有助于ADHD 科學有效的針對性干預措施,以期促進功能康復.

1 對象與方法

1.1 對象

以2022 年8 月至2022 年12 月到寧波市康寧醫院學習困難門診就診的69 例ADHD 患兒為研究對象,診斷均符合美國精神病學會《精神障礙診斷和統計手冊》第5 版(DSM-5)ADHD 診斷標準.年齡6～14 歲,其中女13 例,男56 例.ADHD-HI 型合計36 例,其中28 例男性,8 例女性;ADHD-C 型合計33 例,其中28 例男性,5 例女性.同時排除廣泛性發育障礙、精神發育遲滯或特殊發育障礙、神經系統器質性疾病、精神分裂癥、自閉癥譜系障礙及聽覺異常和視覺異常等疾病.本研究經寧波市康寧醫院倫理委員會審核批準(倫審號: NBKNYY-2021-LC-6),同時所有參與者或其監護人均已簽署知情同意書.

1.2 方法

1.2.1 ADHD 的分型

采用從南京偉思公司引進的整合視聽持續性操作測試軟件系統(Integrated Visual and Audio Continuous Performance Test,IVA-CPT)進行分析,操作過程由專業人員指導研究對象操作計算機.被測者以點擊鼠標為操作方式,分別以視覺和聽覺數字形式呈現,要求兒童聽到或看到“1”(正確目標)時做出反應,聽到或看到“2”(干擾目標)時不做反應;測試分為熱身、練習、主測和恢復4個階段,整個過程約20 min.測試結束,軟件經相應計算得出22 個原始商數及6 個綜合商數,綜合商數為聽覺反應控制商數(Auditory Response Control Quotient,ACQ)、視覺注意力商數(Visual Attention Quotient,VAQ)、聽覺注意力商數(Auditory Attention Quotient,AAQ)、視覺反應控制商數(Visual Response Control Quotient,VCQ)、綜合注意力商數(Full Scale Attention Quotient,FAQ)、綜合反應控制商數(Full Scale Response Control Quotient,FRCQ),其中FRCQ 和FAQ 臨床意義最大.

IVA-CPT 輔助診斷ADHD 的判斷標準: 由FRCQ 或FAQ 分值決定是否存在異常.(1)FRCQ 或FAQ>85,正常值.(2)FRCQ 或FAQ<80,異常值.(3)FRCQ 或FAQ 為80～85,臨界值;此時由多動商數(HYP)決定臨界值是正常值還是異常值,當HYP≥85 時,臨界值為正常值;當HYP<85 時,臨界值為異常值.

IVA-CPT 將符合ADHD 診斷標準的兒童分為3 種類型: (1)注意缺陷為主型: FRCQ 異常值,FAQ正常值;(2)多動－沖動為主型: FRCQ 正常值,FAQ異常值;(3)混合型: FRCQ 正常值,FAQ 正常值.

1.2.2 VFT 刺激任務

所有受試者進行執行功能相關的VFT 以激活大腦血流動力學反應.受試者舒適地坐在一個安靜的房間里,頭部和身體保持不動,以統一的指導語說明測試流程.整個VFT 過程由數數和組詞組成,包含30 s 的任務前期,60 s 的任務期,60 s 的任務后期.在任務前期和任務后期中,參與者被要求重復從1 數到5;在任務期中,讓被試者用某一文字盡可能多地組詞,如“藍色”的“藍”、“大寫”的“大”、“電腦”的“電”,此過程中,3 個給定的字符每20 s 改變1 次.組詞數計為詞語流暢性測驗結果.

1.2.3 fNIRS 檢測

本研究采用慧創醫療研發的高通道近紅外腦功能成像設備“NirScan-6000A”測定受試者進行VFT 刺激任務前額葉及左右顳葉的腦血流及腦激活情況.在測試過程中,被試者舒適地坐在一個安靜的房間內保持坐姿.本試驗根據“國際10-20”系統將光極帽覆蓋前額及雙側顳葉皮層.該成像儀采樣頻率為11 Hz,共31 根探針,其中15 個為光信號發射器,發射730、808、850 nm 3 種波長,其中730 nm 和850 nm 為最佳波長;還包括16 個探測器,探針間距固定為3 cm,最低探針沿Fp1-Fp2線放置,一共建立48 個通道采集并保存含氧血紅蛋白濃度變化數值.

使用NirSpark 軟件包對近紅外光譜數據進行分析.采集到的信號先通過0.01～0.20 Hz 低通濾波器以去除生理噪聲(如呼吸、心臟活動),再通過改進的Beer-Lambert 定律將光信號轉換為Oxy-Hb 和Deoxy-Hb的濃度變化,使用Oxy-Hb作為主要指標.積分值代表VFT 期間血流動力學信號的總大小,單位是mmol·mm,其積分值越大則表示oxy-Hb 含量越大;重心值則代表血流動力學的反應強度達一半時所需的時間,即激活反應所需的時間(s),重心值越小說明大腦各區域對認知任務反應越迅速.

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0 軟件進行數據統計分析.采用Shapiro-Wilk 進行正態性檢驗,采用均數±標準差描述符合正態分布的計量資料.采用X2檢驗比較組間性別,采用獨立樣本t檢驗分析比較兩組均數;患兒IVA-CPT 各商數分與前額及雙側顳區積分值相關性使用Pearson 相關分析.P<0.05 具有統計學意義.

2 結果

2.1 一般資料及注意力的特征比較

由表1 的36 例ADHD-HI 組和33 名ADHD-C組對照可知,ADHD-HI 組與ADHD-C 組性別(X2=0.563,P=0.453)、年齡(t=-0.084,P=0.934)差異無統計學意義.

表1 ADHD-HI 組與ADHD-C 組的一般資料

IVA-CPT測驗結果中,ADHD-C 組在注意控制方面的綜合注意商(FAQ)、聽覺注意商(AAQ)、視覺注意商(VAQ)得分上均低于ADHD-HI 組,差異有統計學意義(P<0.05).相關數據見表2.

表2 ADHD-HI 組與ADHD-C 組IVA-CPT的測驗結果(±s)

表2 ADHD-HI 組與ADHD-C 組IVA-CPT的測驗結果(±s)

注: 兩組比較均經獨立樣本t 檢驗,P<0.05.

由表3 和表4 數據可見,在控制力商數上,兩組的聽覺與視覺得分差異均無統計學意義(P>0.05).在注意力商數上,ADHD-HI 組聽覺得分高于視覺得分,且差異有統計學意義(P<0.05);ADHD-C 組聽覺與視覺得分差異無統計學意義(P>0.05).

表3 ADHD-HI 兒童注意力特征比較

表4 ADHD-C 兒童注意力特征比較

2.2 兩組亞型ADHD兒童VFT 期間額顳葉血流動力學特征

ADHD-C 組左右顳葉積分值(t=3.252,P=0.002)低于ADHD-HI 組,前額及左右顳葉積分值和前額及左右顳葉重心值比較差異在兩組之間無統計學意義(P>0.05).經協方差校正性別、年齡因素發現,左右顳葉積分值(F=5.005,P=0.003)兩組間差異有統計學意義,相應數據見表5.

表5 ADHD-HI 組與ADHD-C 組受試者前額及左右顳葉積分值、重心值

2.3 VFT 下大腦激活特征與注意力特征相關性分析結果

ADHD 兩組亞型兒童在VFT 下,左右顳葉的積分值與綜合注意商(rs=0.428,P<0.05)、聽覺注意商(rs=0.468,P<0.05)、視覺注意商(rs=0.368,P=P<0.05)呈顯著正相關,其余變量間的相關性均無統計學意義(P>0.05).相關數據見表6.

表6 IVA-CPT 測試成績與血流動力學特征的相關分析(rs 值)

3 討論

IVA-CPT 測試可將ADHD 兒童核心癥狀進行量化,是輔助診斷ADHD 的一種客觀檢查方法.ADHD 的臨床特征主要為注意力分散、多動、沖動控制力差,存在3 種亞型.既往研究發現不同亞型ADHD 兒童不僅在臨床特征、共患病、智力結構上不同,而且在治療效果和預后上也不同[11-13].研究表明,不同亞型ADHD 患者的額葉功能損害、執行功能損害的特征及機制存在差異[14].IVA-CPT 對聲覺和視覺通道進行評價時,可綜合評估受試者注意力和執行能力水平,已有研究顯示IVA-CPT測試不僅有較高的診斷價值,還能更進一步區分出ADHD 的類型[15].本文在研究IVA-CPT 任務中,比較了ADHD-HI 及ADHD-C 兩組亞型患兒聽覺及視覺的IVA-CPT 商數,發現ADHD-HI 型兒童注意力受損上視覺重于聽覺,說明在大腦反應能力上聽覺優于視覺;而ADHD-C 型在視覺和聽覺反應上則沒有明顯區別.兩組比較結果表明,在綜合注意受損方面,ADHD-C 型相較ADHD-HI 型更重,且在聽覺及視覺注意維度受損也較ADHD-HI 型重.既往有研究發現,ADHD-C 型在注意受損方面最嚴重,分析其主要原因可能與不同亞型ADHD 兒童注意受損的不同機制有關[16-17].也有研究認為ADHD 兒童的多動沖動與紋狀體結構及功能連接損害相關[18].同時有研究發現ADHD 患者的注意缺陷與丘腦體積和功能連接異常相關[19].ADHD-C型的兒童既有多動沖動癥狀又有注意缺陷障礙,可能是ADHD-C 型注意受損較為嚴重的原因.因此,ADHD-HI 及ADHD-C 亞型患兒在視覺和聽覺注意力特征性功能受損的程度是不同的.

ADHD 患兒對于經典的神經影像學(如fMRI)檢查依從性差、接受度低,于是諸多研究開始使用fNIRS 來檢測ADHD 執行功能的腦功能變化[20],且目前研究結果證明了fNIRS 作為ADHD 兒童早期診斷監測工具的潛力[21].已有研究發現VFT 可以喚起大腦血流動力學反應[22],本研究也同樣觀察了ADHD-HI 及ADHD-C 亞型兒童在VFT 時的腦血流動力學反應特征,發現經年齡、性別因素校正后,ADHD-C型兒童VFT期間的左右顳葉積分值低于ADHD-HI 型,提示ADHD-C 型兒童左右顳葉的平均oxy-Hb濃度可能低于ADHD-HI型.有研究發現ADHD患者核心癥狀的注意缺陷與前扣帶回、背外側前額葉等有關,而多動沖動則與顳葉、眶額葉皮層等有關.前額葉是重要的控制認知過程的區域,在知覺、能動性、持續行為、語言和執行功能等方面均發揮重要作用[23].顳葉與語言理解、聽覺、記憶、精神等功能相關,國內學者報道靜息態fMRI 下的ADHD 兒童顳中回自發性活動減弱[24],同樣,國外有很多研究發現在不同神經心理任務(認知靈活性、反應抑制、記憶和注意力)中,ADHD患兒前額葉皮層的激活程度也低于正常兒童[25];此外,ADHD 兒童的顳葉皮質對面部情緒刺激的反應性也低于正常對照組.

國內肖婷等[26]運用視空間工作記憶范式(包括觀察任務、反應任務以及比較任務)及fNIRS 來研究ADHD 患兒的工作記憶,發現ADHD-C 型兒童在執行反應任務時,左下側前額葉含氧血紅蛋白激活量較ADHD-I型低.蘭紅艷等[27]基于fNIRS結果發現不同亞型ADHD 患兒右側前額葉皮質功能有差異,其中ADHD-C 型患兒可能存在右側前額葉皮質功能補償.朱一可[28]利用fNIRS 對ADHD兒童的執行功能障礙(反應抑制功能及工作記憶功能)進行探索,研究發現ADHD 患兒在執行反應抑制任務時,不同亞型ADHD 兒童右側額中回和額下回的激活均受損,其中ADHD-I 型存在右側中央前回和左側顳中回激活受損,ADHD-C 型存在左側顳中回激活受損,推測這兩組亞型兒童左側顳中回的激活減弱可能與抑制功能受損有關;在執行工作記憶任務時,ADHD-I 型存在右側中央后回的激活受損,ADHD-C 型存在背外側前額葉和右側緣上回的激活受損,推測ADHD-C 型前額葉的激活減弱可能與其工作記憶功能損害密切相關.本研究觀察ADHD-C 型兒童左右顳葉的血流動力學激活較弱,原因可能與ADHD-C 型注意力受損較ADHD-HI 型更嚴重有關.此外,本研究結果表明顳葉的平均oxy-Hb 降低反映了不同亞型ADHD 兒童的特異性腦功能,既有共同的部位,又有各自的特點.

本研究將兩組亞型ADHD 兒童前額葉及左右顳葉的氧濃度和血紅蛋白濃度的變化與IVA-CPT測試的6 個商數進行Spearman 相關性分析,結果顯示兩型ADHD 兒童在VFT 期間左右顳葉的積分值與綜合注意商數及聽、視覺注意商數均呈正相關,即這兩型ADHD 兒童的注意力受損越重,左右顳葉的血流動力學激活程度越低.這些結果與既往研究結果相似,如朱一可[28]研究結果顯示ADHDHI 型顳中回的激活增強與IVA 多動商數呈正相關,不同亞型ADHD 患兒的腦區激活增強與其核心癥狀和行為問題存在相關性,推測這些腦區的激活增強可能對ADHD 的反應抑制缺陷起代償作用;王蘇文等[29]通過磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging,fMRI)來研究ADHD 兒童右側顳頂葉交界區(right Temporo-Parietal Junction,rTPJ)與全腦的功能連接特征,發現rTPJ 與全腦功能連接強度和注意缺陷評分及多動評分呈正相關,提示rTPJ 與全腦功能連接強度的增強在一定程度上可能提高了注意力重定向的頻率,從而提高了多動及注意缺陷評分.

綜上的研究結果顯示ADHD-C 型和ADHD-HI型同時存在前額葉激活受損和左右顳葉的激活受損,兩組患兒之間受損范圍和受損程度存在明顯差異,與ADHD-HI 型相比而言,ADHD-C 型受損程度表現得更為嚴重.ADHD-C 和ADHD-HI 型兒童左右顳葉的激活程度與核心癥狀存在較好的相關性,總體而言,左右顳葉激活受損特點可能是不同ADHD亞型兒童的神經病理基礎.因此,顳葉的血流動力學激活減弱可能是ADHD 兒童注意力癥狀的生物標志物.研究結果提示有必要深入探索不同亞型ADHD 的發病機制,可以為針對性地干預、輔助診斷和治療評估、方案制定等提供科學依據.

本研究尚有不足之處,主要在于納入的ADHD患兒未能排除所有共患疾病,常見的如抽動障礙、對立違抗等對患兒近紅外信號產生的影響.此外,兩組亞型樣本量較小,對于ADHD 兒童腦血流動力學反應與臨床相關癥狀及治療反應關系的解釋有一定局限性.因此,今后研究將進一步加大臨床樣本收集,擴大ADHD-HI 組的樣本量,結合fMRI等其他診斷手段更好地探索ADHD 三種亞型腦血流動力學特征以及ADHD 兒童腦血流動力學反應改變的病理生理學機制.