先天性舌體發育不良(非綜合征型)1 例報道及文獻回顧

周桂龍 張浚睿 馬秦 王艷

1. 721004寶雞, 聯勤保障部隊第987醫院口腔科; 2. 口頜系統重建與再生全國重點實驗室,國家口腔疾病臨床醫學研究中心,陜西省口腔疾病臨床醫學研究中心,空軍軍醫大學第三附屬醫院頜面整形科, 3. 創傷正頜外科; 4. 聯勤保障部隊第987醫院急診醫學科

先天性舌體發育不良是臨床工作中極為罕見疾病,其致畸因素不詳,但通常認為是由于在胚胎生長發育過程中,第一鰓弓衍化生長發育不全,在第4～8 周時舌發生發育過程中斷而造成畸形,可同時發生并指畸形[1]。當前國內關于該疾病的文獻報道相對較少,均為個案報道型文獻[2-6]。聯勤保障部隊第987醫院口腔科近期發現1例先天性舌體發育不良患兒的罕見病例,對此疾病進行文獻回顧,以供大家參考。

1 資料與方法

1.1 現病史

患者, 男, 5 歲。頭胎順產,其父口述患兒出生時發育基本正常,體重與同齡新生兒無異。喂養時發現患兒口中無舌,遂至當地醫院就診,考慮患兒存活率較低,建議放棄治療。后患兒被父母帶至家中以滴管喂食, 1 歲后改湯勺喂養。喂食期間,患兒吞咽功能正常,未出現窒息或嗆咳。 5 年來,患兒智力及發育基本正常,睡眠時出現打鼾癥狀。家長考慮患兒無法正常發音,遂至我院門診就診。

1.2 既往史

其母妊娠期從未接觸射電輻射及致畸化學物質,無病毒感染史。

1.3 ?？茩z查

患兒顱、頜面部上2/3發育基本正常，下頜骨發育不足，呈“馬蹄形”，頦部略后縮。下頜乳牙列擁擠，71、81先天缺失，多顆乳牙齲壞，腭蓋高拱，腭咽部窄小，無腭裂，懸雍垂發育正常?？诘尊つぢ∑?，舌下肉阜黏膜質軟，顏色正常。舌動度評估：無伸舌時，舌體后縮于咽腔；囑前伸運動時，固有口腔內可見2/3舌體，舌尖未見分叉，舌體左右、上下運動正常。觸診：質軟，體積較同齡正常兒童偏小。吞咽功能評估：囑吞咽時，見患兒頭部前伸，口底肌肉抬高。味覺功能評估：甜、苦、酸、咸等味覺刺激正常。語音功能評估：囑發音時，患兒發“zhi、 chi、 shi”等翹舌音不清晰。

1.4 體格檢查

臨床評估患兒智力發育基本正常,思維正常,與同齡兒童無異。全身體健,四肢及其他骨骼發育基本正常。

1.5 家族史

父母間為非近親婚配,且三代以內無同類或其他畸形特征的幼兒生育史,其余子女(1男1女)未見相同癥狀。

1.6 診斷

先天性舌體發育不良(非綜合征型)。

圖1 患兒顱面形態(正、仰、側面照)

圖2 患兒咬合、 口內發育情況

2 鑒別診斷

2.1 先天性舌體發育不良(綜合征型)

又稱先天性無舌、無指(趾)畸形綜合征(Aglossia-Adactylia's syndrome),該病因不明,大多數學者認為不屬于遺傳病,考慮胚胎在4～8 周時受到病毒、化學、藥物、物理等致畸因素作用后舌體發育中斷所致[7]。臨床表現:大部分病例舌體完全或部分缺損,少部分病例可在口腔后部見發育不全的舌體,語言大多無障礙,腭蓋高拱,嘴尖而窄,似鳥嘴,下頜尖窄,下頜骨發育不全,下頜下腺和舌下腺肥大,智力正常,染色體檢查正常[7];該病常伴有其他畸形:缺指(趾)、四肢發育障礙,內臟可見移位或右位心[8]。

2.2 Richer-Hanhart綜合征[9]

患兒舌體完整而智力低下,且伴下頜骨發育不全。學齡期以后出現局限性團塊狀的足掌和手掌角化加重, 20～40 歲后,該癥狀可使病人無法行走,亦可出現雙側疤疹樣角膜上皮營養不良,伴發嚴重畏光、眼輪匝肌痙攣等癥狀,但角膜感覺正常。

2.3 Moebius氏綜合征[10]

又稱先天性外展神經和面神經麻痹綜合征?；颊邇蓚韧庹股窠浐兔嫔窠洶c瘓,多見于男性。兩側受累程度可能不同,部分只累及一側。一側受累者的一側面神經核下癱,合并蹼指、指骨少節,雙眼外直肌癱瘓,雙眼呈內收位,雙眼垂直運動正常。雙側眼球不能向左右側運動,指(趾)細長呈蜘蛛狀,或有多指(趾),并指(趾)、指(趾)缺少,趾間粘連。胸、頸、臂、唇和舌部肌肉可有萎縮或發育不全,其他顱神經如Ⅲ、 Ⅴ、 Ⅹ、 Ⅺ、 Ⅻ均可受累?；颊吣X神經發育異常,智力遲鈍,但舌體發育正常。

2.4 Melkersson-rosenthal綜合征(melkersson-rosenthal syndrome)又稱面癱—面腫—舌襞綜合征[11]

是一種較為罕見的神經、皮膚黏膜疾病。臨床上以復發性口唇面腫脹、復發性面癱及先天性皺襞舌為三大特征。唇面部水腫、周圍性面癱、皺襞舌,可能伴發三叉神經痛,嚴重時可有角膜炎、風濕性關節炎等。皺襞舌可見于30%～80%的患者中,多為先天性,可能與遺傳因素有關。舌體出現類似“舌炎”癥狀,舌體較厚大,有明顯裂紋或高低不平的皺襞,狀如陰囊皮膚。

3 文獻回顧

先天性舌體發育不良最早在1719 年被Jussicu發現,該病患者同時伴指(趾)缺少和(或)顏面、心血管畸形、內臟轉位等;Rosentha在1932 年再次發現該病,并將其當做獨立疾病[12]。

完整的舌體由黏膜層、固有層及肌層組成,它由舌神經及舌下神經支配舌體運動和感覺,并參與咀嚼、吮吸和吞咽及輔助發音等[13]。舌體發育異常往往會造成患者出現口內無舌、舌體發育不良(小舌)、舌裂、巨舌癥等嚴重先天性舌體發育異常疾病[14]。

3.1 正常舌體發育過程

舌體是由鰓弓腹內側部的間充質增生并向口腔隆起形成。發育自第1～3鰓弓(branchial arches, BAs)形成的隆起[14-15]。在胚胎期第4 周末,第1對腮弓腹內側部的間充質增生從而形成3 個隆起。咽底中央有一個成三角形的隆起稱奇結節;在其前方兩側邊緣各發生一個較大的突起膨脹, 形成側舌突。第11.5 天,側舌突生長迅速,越過奇結節,在中線融合進而發育成舌前2/3,即舌體。舌后1/3即舌根,由第2、 3、 4對鰓弓腹內側部間充質增生融合而成。在舌體與舌根之間留有一“V”溝,稱界溝,溝頂點即為舌盲孔,標志著甲狀舌管退化。舌部肌肉由肌原祖細胞遷移至舌突分化形成[14-15]。

3.2 舌體發育的細胞來源及其調控因子

舌體發育細胞來源廣泛。其中,顱面神經嵴細胞(cranial neural crest cells, CNCC)分化成舌體的結締組織和血管;肌原祖細胞分化形成了舌肌細胞,舌背黏膜則由多層上皮細胞所分化而成[16]。有研究發現,肌原細胞遷移過程與編碼肝細胞生因子受體蛋白的原癌基因(protooncogenethat encodes a protein known as hepatocyte growth factor receptor, c-met)密切關聯,該基因參與調節肌原細胞分化成舌體的過程[17], c-met基因突變會導致舌體發育異常[18]。

李艷等[16]研究發現參與調控舌體發育的基因有Pax3/Pax7、Dlx基因家族、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)家族,同時Shh與Wnt等信號通路亦參與調控。其中,Dlx(distal-less homeobox)基因表達了顱面神經嵴細胞和鰓弓內背腹及遠近的極性信息[14-16]。 Heude等[19]研究亦表明,敲除Dlx基,小鼠頦舌肌發育異常,且發現舌內附肌肉發育減少、組織排列紊亂。骨骼肌的形成與Pax3基因的調節作用關系密切[20]。 Zhu等[21]研究證實Pax7基因參與舌體肌肉發育過程的調控。Barron等[22]發現轉錄因子Hand2(heart and neural crest derivatives expressed2)調控第一鰓弓的發育,敲除該基因后, 側舌隆突無法正常發育, 可導致無舌畸形。Parada等[23]在研究中使用Wnt1-Cre特異敲除TGF-β通路成分后發現舌體發育異常。Iwata等[24]發現,當TGF-β受體2(TGF-β receptor 2, Tgfbr2)基因在顱頜面神經嵴細胞中表達缺失時會導致小舌畸形。Shh(Sonic Hedgehog)基因是機體發育過程中必不可少的信號通路,該信號參與胚胎發育、機體器官組織形成, 與神經系統發育[25]、頭面部發育[26-27]有關,該信號通路的異常會引起下頜畸形, 甚至舌體發育缺陷[28-29]。Liu等[30]研究表明,在舌早期發育過程中,味蕾的形成主要取決于Wnt/β-catenin信號通路的重要調控功能, 在敲除Wnt5a基因后將會產生小舌畸形。李艷等[16]和Li等[31]發現 Islet1是上皮細胞中β-catenin信號通路的上游調控因子,經由Wnt信號通路調節,舌上皮細胞中的Islet1可以控制Shh的表達。 Islet1基因突變也可以造成下頜發育出現嚴重問題。

3.3 先天性舌體發育不良患兒的治療與管理

目前臨床上針對該類疾病并無特別有效治療方法。然而,無創性干預措施可以為改善患兒生活質量提供有效幫助。

3.3.1 改變喂養方式,提升生活質量 該類患兒通過口底肌肉代償,抬高口底肌群,從而形成吮吸功能。同時,由于舌體缺如,外側唇頰肌收縮正常,使內外肌力無法平衡[13]。因此,應教導患兒家長正確的喂養方式,以促進頜骨的正常發育。建議在0～3 月齡時,將普通奶瓶的出奶孔增大至2 mm左右,或使用可擠壓式軟體奶瓶輔助,以利于患兒吸吮,在3～6 月齡時,考慮患兒營養需求,需增加輔食:米粉、面糊等,由于食物的流動性改變,需換用直徑擴大至4～5 mm的奶嘴,以利于患兒進食。 6 月齡以后,考慮患兒逐漸長大,輔食性狀越來越稠密,可考慮輔以湯匙喂養。喂養過程應由少變多,并注意營養平衡。

3.3.2 推廣致病機制認識,完善預防體系 罕見病,又稱“孤兒病”[32]。當前臨床工作中,尚未發現舌體發育不良的家族遺傳傾向,對于該類疾病的有效治療措施缺少。本研究通過查閱相關文獻后認為,舌體發育不良可能是由于母體孕期存在環境暴露因素,導致舌體發育信號轉導中斷,從而引起該疾病的發生,如輻射照射、營養不良或不良生活習慣等[33]。Maldonado等[34]研究證實:小鼠母體中缺乏葉酸會造成后代子鼠的舌體發育受損。因此,建議在孕期避免接觸相關致畸因素,補充葉酸,以預防該類疾病的發生。

3.3.3 建檔隨訪,提倡序列治療 綜合序列治療需貫穿患兒的整個成長周期。筆者建議,應建立隨訪記錄檔案,根據患兒不同發育階段,提供針對性指導。囑咐患兒家長定期復診,督促練習正確的發音習慣,教導其正確的發音方法:元音、輔音等;加強語言訓練:練習兒歌、繞口令等;及時糾正不良代償習慣,鼓勵患兒做伸舌、鼓氣運動,以促進下頜骨發育,減輕畸形程度;加強口腔衛生健康宣教,指導患兒正確的口腔衛生維護方法;同時應加強對患兒的心理照顧,幫助其樹立信心,這是取得患兒配合的重要方面。

筆者建議,關注可能出現的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥(obstructive sleep apnoea-hypopnoea syndrome, OSAHS),及時采取干預措施。如在患兒發育早期采用擴弓、牽引等方式進行正畸干預。翟財紅等[35]在浙江省發現1 例女性患兒，建議通過正畸正頜聯合治療的方法輔助下頜骨發育。 Ren等[36]報道1 例7 歲男童無舌畸形的手術治療，通過在數字化輔助設計下使用牽張成骨技術修復下頜骨畸形，效果良好。

3.3.4 密切關注心理健康,提高社會交往能力 患兒出生時的缺陷必然引起家屬的焦慮情緒。由于該類疾病罕見,醫患雙方對于該病的認知有限,且治療的長期性和復雜性是醫患雙方在配合過程中共同面對的難題。筆者認為,應及時提供心理衛生干預,加強社會對該病的認知教育,鼓勵患兒與同齡兒童交往,使其心理與生理一起健康成長。

4 總 結

對先天性舌體發育不良的治療應是一個具體、連續、系統、動態的過程,但當前臨床針對該病的有效治療措施十分有限,這一高難度課題值得大家研究和關注。根據目前診療水平,建議從患兒出生至發育成年,根據其不同生長發育階段,制定個性化、序列、整體治療方案,并提出了4 點無創治療干預的建議以供大家參考。希望通過以上內容提升醫患雙方對于該疾病的認識,以期提高患兒的生活質量,并為頜面外科醫生研究先天性舌體發育不良提供一定幫助。