子宮癌肉瘤60例臨床病理及預后因素分析

陳 愉,寧 瑩,李可馨,初慧君,劉薈婷,崔竹梅

(1.青島大學,青島 266071;2.青島大學附屬醫院,青島 266035)

子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcoma,UCS)又稱惡性混合中胚層瘤或惡性混合苗勒管瘤(malignant mixed mullerian tumor,MMMT)[1],是一種同時具有惡性上皮和惡性間充質成分的罕見腫瘤。在所有子宮腫瘤中,UCS占比不足5%,但占子宮體惡性腫瘤全因死亡的15%,其5年生存率僅為25%～30%[2-3]。UCS相較于子宮內膜癌(endometrial carcinomas,EC),惡性程度更高,復發轉移率更高,預后更差[4]。因此,探究UCS的臨床病理特征及預后影響因素至關重要,有助于改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集青島大學附屬醫院2017年1月到2022年12月臨床和隨訪資料完整且經病理確診為UCS的患者60例,患者的病理診斷均通過術前診斷性刮宮病理或子宮切除后的標本病理。

1.2 方法 根據《2023NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南(第一版)》[5]UCS標準進行篩選,記錄患者的臨床病理資料,包括年齡、孕產次、絕經狀態、體質量指數(body mass index,BMI)、病史、家族史、首發癥狀、手術時間、手術方式、病理類型、病理分級、手術分期、腫瘤大小、肌層浸潤、淋巴結轉移、治療方案等。參照2022年版WHO女性生殖系統腫瘤分類,復閱患者的病理切片,觀察不同組織類型的HE染色和免疫組化染色指標,包括雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和Ki-67等預后指標,及p53、CD10和波形蛋白(Vimentin)等組織分類指標。Vimentin和CD10在UCS中有較高的陽性率,免疫組化染色可用于UCS的輔助診斷。結果判斷標準:CD10表達定位于細胞膜,Vimentin蛋白表達定位于細胞質,ER、PR和Ki-67表達定位于細胞核。光鏡下看見棕色或黃色顆粒則為陽性細胞,否則為陰性細胞?；驒z測患者的檢測指標:BRCA1/2和TP53。對患者進行電話或門診隨訪。

2 結 果

2.1 臨床資料 UCS患者平均發病年齡(57.58±8.51)歲(34～73歲),大于60歲者26例(43.33%),40～60歲32例(53.33%),小于40歲者2例(3.33%)。首發癥狀以不規則陰道流血為主(49例),其他首發癥狀主要為腹痛(5例)、腹部包塊(3例)、排尿困難(1例)和體檢發現(2例)。78.33%(47/60)患者發病時已絕經,21.67%(13/60)有高血壓和(或)糖尿病等病史。診斷性刮宮是UCS的術前診斷方法,確診率68.18%(30/44)。參考FIGO(2023)EC分期標準,Ⅰ期23例,Ⅱ期8例,Ⅲ期17例,Ⅳ期12例。

2.2 治療 59例患者行全子宮+雙附件切除術,其中34例同時行盆腔淋巴結、腹主動脈旁清掃和大網膜切除術。1例未行手術。53例患者接受了術后輔助化療,化療方案:35例為紫杉醇+卡鉑或奈達鉑,10例為異環磷酰胺+順鉑或紫杉醇,8例為吉西他濱、多美素、多西他賽等聯合鉑類的化療方案。1例接受術前輔助化療,6例未予任何輔助治療?；熤饕峭ㄟ^靜脈滴注的方式給藥,1～14個療程,平均5.4個療程。9例接受同步放療,包括盆腔外照射、腹部放療、腹膜后淋巴結放療等,均按常規劑量進行。7例在化療基礎上加入靶向治療,皆為復發患者,其中5例使用貝伐珠單抗,1例使用特瑞普利單抗,1例使用信迪利單抗+安羅替尼治療,因病情進展,替換為安尼可聯合安羅替尼進行后續規律治療。平均隨訪時間(21.57±16.52)月(0～69月)。60例患者中,9例行BRCA1/2全外顯子檢測,2例為良性變異,7例未檢測到變異;7例行TP53基因檢測,其中5例出現TP53突變,分別在5號、7號和8號外顯子上,具有潛在臨床意義,見表1。

表1 9例基因檢測患者基因檢測結果

2.3 病理結果 60例患者中均可見癌或肉瘤成分。上皮組織中,以子宮內膜樣腺癌為主(39/60,65.00%),其中8例混有少量鱗癌或漿液性癌等非內膜樣成分;非內膜樣癌主要包括漿液性癌、透明細胞癌和鱗癌,其中漿液性癌最多(13/21,61.90%),單純透明細胞癌2例,混合漿液性癌和鱗癌成分,漿液性癌和透明細胞癌成分各1例。肉瘤組織中,以同源性肉瘤為主(37/49,75.51%),包括間質肉瘤(11/37,28.21%)(圖1A)、平滑肌肉瘤(5/37,13.51%)(圖1B)、梭形細胞肉瘤(9/37,24.32%)、纖維肉瘤(2/37,5.41%)、低分化肉瘤(6/37,16.22%)和未分化肉瘤(4/37,10.81%);非同源性肉瘤有橫紋肌肉瘤(7/12,58.33%)、軟骨肉瘤(3/12,25.00%)和骨肉瘤(2/12,16.67%)。部分患者肉瘤成分為同源性和非同源性肉瘤混合,如橫紋肌肉瘤+軟骨肉瘤1例,軟骨肉瘤+平滑肌肉瘤1例,軟骨肉瘤+未分化肉瘤1例。癌性成分組織學分級中高級別占79.24%(42/53),間葉成分組織學分級中高級別占95.56%(43/45)。Vimentin和CD10主要用于協助診斷肉瘤成分。見圖1C、D。

圖1 病理圖片

2.4 患者臨床病理特征與復發的關系 Kaplan-Meier分析結果顯示,腫瘤分期與無進展生存期顯著相關(P<0.001),見圖2。子宮癌肉瘤患者的腫瘤分期、淋巴結轉移與復發顯著相關(P<0.001,P=0.035),見表2。UCS含有不同的上皮和間葉成分,分析不同上皮和間葉成分對患者生存預后的影響中發現,內膜樣和非內膜樣癌在臨床病理分期上有顯著差異(P=0.009),見表3。上皮成分中,非內膜樣癌患者的復發率高于內膜樣癌(38.10% vs 25.64%);間葉成分中,腫瘤含異源性成分患者的復發率高于不含異源性成分者(41.67% vs 21.62%),差異均無統計學意義,見表2。多因素Cox回歸分析結果顯示,手術病理分期是子宮癌肉瘤獨立預后因素(OR=5.246,95%CI為1.131～24.340,P=0.034)。

圖2 臨床病理分期對UCS患者無進展生存期的影響

表2 臨床病理特征和復發轉移的關系

表3 不同上皮和間葉成分對臨床病理特征的關系影響

3 討 論

癌肉瘤是一種特殊的惡性腫瘤亞型,組織學由上皮和間質成分組成,可出現在幾乎所有器官,以UCS最為多見[6]。UCS的病理來源隨著時間推移而不斷發生變化,近年來被廣泛認為是子宮內膜癌上皮分化的一個亞型[7-8]。60例UCS患者中,上皮和間質的組成各不相同,上皮可有1～3種不同的組織類型,間質可有1～2種不同的組織類型。各種成分的相互組合可能導致不同的預后結局,非內膜樣癌與非同源性成分的組合預示著更差的生存期,對于早期診斷和預后具有一定的提示價值。UCS多見于絕經后女性,最常見首發癥狀是異常陰道流血或絕經后陰道流血,此外還有少數患者出現腹痛、盆腔包塊、排尿困難或因查體發現。這些癥狀也常見于EC的診斷,仍需進一步鑒別診斷。對于懷疑子宮腫瘤的女性,盆腔超聲是一線檢查手段,計算機斷層掃描和增強磁共振用于評估疾病的局部浸潤和轉移程度,但是以上檢查并不能區分UCS和EC,早期確診的方法是病理性刮宮,本研究數據顯示,多數患者(68.18%)可通過術前診斷性刮宮進行初步診斷,有利于早期發現UCS并采取最佳治療措施。此外,基因檢測有利于判斷分子分型或突變基因,對于后續輔助治療提供一定的參考價值。有研究指出,UCS的侵襲性因素包含腫瘤大小、深部肌層浸潤、淋巴血管間隙浸潤和淋巴結轉移及高復發率[4,9-10]。但本研究結果顯示,UCS患者的腫瘤直徑(≥5cm)、腹水細胞學陽性、深部肌層浸潤等與復發率無相關性,可能是因樣本量較少。

對于可手術的腫瘤患者,按歐洲婦科腫瘤學會(ESGO)和國家綜合癌癥網絡(NCCN)指南的建議,UCS的標準治療方法是基于子宮切除的手術[11]。UCS具有淋巴結轉移高患病率的特征,即使是I期階段,也建議行淋巴結切除術[12],對于超過50%的肌層浸潤或淋巴血管間隙浸潤的早期癌肉瘤,臨床上建議行盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除術[7]。本研究60例患者中,多數患者在初診時已達到子宮切除的手術標準,59例行全子宮+雙附件切除術,其中34例同時行盆腔淋巴結、腹主動脈旁清掃和大網膜切除術。由于UCS的高復發率,術后輔助化療也是常規的治療手段,NCCN指南中推薦卡鉑/紫杉醇作為癌肉瘤組織學患者首選的1類治療方案。UCS對化療敏感,卡鉑/紫杉醇的化療方案在臨床上應用最廣泛,異環磷酰胺聯合紫杉醇/順鉑也得到了較多應用。靶向藥物,如貝伐珠單抗等主要用于復發轉移的患者。本研究結果顯示,上皮成分為內膜樣腺癌的腫瘤PR受體表達量較高,內分泌治療可能有效。此外,有研究顯示,對于Her2陽性的UCS,首選卡鉑/紫杉醇/曲妥珠單抗三重治療方案[12]。本研究病例中,Her2檢測較少,無明顯統計學意義,后續研究中可將Her2納入統計分析。

在EC中分子分型的檢測與應用已得到廣泛推廣,尤其是免疫檢查點抑制劑,如程序性死亡配體1(PD-L1)和程序性死亡受體1(PD-1)目前已應用于特定分型EC的治療[13]。但關于UCS分子分型進行探索的研究較少,分子分型對于UCS進一步分類和治療具有潛在指導價值。目前基因檢測仍是一種特殊檢測,本研究60例患者中,9例行BRCA1/2全外顯子檢測,均未檢測到致病變異;7例行TP53基因檢測,5例出現TP53突變。未來基因檢測納入常規檢查將更有利于UCS的分子分型并探索可能的靶向治療。針對TP53基因變異暫時沒有明確的靶向藥物。臨床研究顯示,對于TP53突變的卵巢癌患者,WEE1激酶抑制劑AZD1775聯合卡鉑、紫杉醇能有效延長患者的中位無進展生存期和總生存期[14]?；颊叩膒53狀態是藥物反應的重要標志物,但是仍需大量的臨床前和臨床研究以解決耐藥問題。未來需更多的臨床試驗驗證分子靶向治療和放化療之間的聯合作用價值。

目前認為,UCS是原發性EC,但UCS具有高復發率和遠處轉移率的特點,需有效的全身治療改善該病的預后。本研究結果顯示,UCS患者的腫瘤分期、淋巴結轉移與復發顯著相關(P<0.001,P=0.035),腫瘤分化程度、深部肌層浸潤、腹水細胞學陽性和腫瘤體積較大等與復發無相關性,可能是因樣本量較小。本研究發現,上皮成分為非內膜樣癌的患者更易發生淋巴結轉移,預后更差;肉瘤成分中,含異源性成分的癌肉瘤淋巴結轉移率更高。相似的研究發現,同源組和異源組的3年PFS分別為63.3%和23.0%,3年OS分別為68.4%和35.3%[7]。因此,在癌肉瘤中,非內膜樣癌與非同源性成分的組合預示著更差的生存期,但仍需進一步擴大樣本量進行研究。因此,在病理報告中,應明確癌組織類型與肉瘤樣組織所占的比例。針對UCS不同的病理組成對放化療的作用效果也需具體的嚴格評估。因此,未來化療、放療和靶向藥物的聯合使用,尋求更優的治療組合方案可能是一種有前景的治療手段,有利于提高患者生存率。

綜上所述,UCS中癌和肉瘤組織的不同構成與病理分期相關,臨床病理分期導致不同的預后結局,非內膜樣癌和非同源性的組合預示更差的預后,早期診斷對于提升患者生存率尤為重要。將基因分子的檢測納入早期檢查診斷的方法中,對UCS進行分子分型,針對特定分型進行個性化治療可能是一種有前景的探索方向。UCS由復雜的組織構成,仍需大規模、多中心、系統的臨床數據研究來提高對該疾病的認識。