單發肌壁間肌瘤患者IVF/ICSI生殖結局影響因素分析

張麗霞,孫 萍,張 萍,于 倩,2,顏 磊,2

(1.山東大學生殖醫學研究中心,濟南 250001;2.山東大學附屬生殖醫院,濟南 250001;3.陽谷縣婦幼保健計劃生育服務中心,聊城 252300;4.山東大學第二醫院,濟南 250001)

子宮平滑肌瘤是女性生殖系統最常見的良性腫瘤,多發生于30～50歲女性,一般人群發病率為20%～50%[1]。大量文獻報道了子宮肌瘤與女性生育力及生殖結局之間的關系,但目前很多方面仍存爭議。據現有文獻證據,黏膜下子宮肌瘤可導致患者生育力下降從而導致不良生殖結局,行體外助孕治療前,手術切除黏膜下子宮肌瘤可有效改善與提高生殖結局[2]?，F普遍認為,漿膜下子宮肌瘤不會損害患者生育能力,手術切除也不會對生殖結局產生有利影響,因此,若無特殊不適及癥狀可暫不處理。目前肌壁間肌瘤對生殖結局的影響及關系尚無定論,現有許多研究認為,即使是不影響宮腔形態的肌壁間肌瘤仍對患者體外助孕結局產生不良影響[3-7]。一項關于肌壁間子宮肌瘤對IVF-ET結果影響的薈萃分析顯示,除了降低臨床妊娠率和活產率外,子宮肌瘤組的流產率顯著增加[4]。2018年Yan等研究發現,Ⅲ型肌瘤對臨床妊娠和活產率有負面影響,單個肌瘤直徑或總肌瘤直徑>2cm時顯著影響妊娠結局[8]。Taylor等[9]報道,靠近子宮內膜腔的大的子宮肌瘤需在體外受精前切除,因它們通過分子信號影響子宮內膜止血和子宮內膜容受性。然而目前沒有高質量證據證明,體外助孕前切除肌壁間肌瘤能有效改善生殖結局。Donnez等[10]提出,子宮肌瘤切除術帶來的術中及術后并發癥,如出血、感染、術后粘連及瘢痕子宮破裂等風險不容忽視,應仔細權衡手術帶來的潛在的益處和手術風險。本研究通過研究單個肌壁間肌瘤患者生殖結局的相關影響因素,以助于臨床工作中對該類患者做出正確決策與指導咨詢。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月至2019年12月于山東大學附屬生殖醫院接受體外受精-胚胎移植/卵胞質內單精子顯微注射(in vitro fertilization,embryo transfer/intracytoplasmic sperm microinjection ,IVF-ET/ICSI)治療的單發肌壁間肌瘤不孕癥1348例患者。納入標準:(1)年齡≤45歲;(2)行IVF/ICSI治療后首次鮮胚移植周期;(3)經超聲診斷患有單發肌壁間肌瘤,且未經藥物或手術治療。排除標準:(1)黏膜下肌瘤合并肌壁間肌瘤;(2)患有宮腔粘連、子宮內膜息肉等;(3)子宮畸形,如完全縱隔子宮、單角子宮等;(4)夫妻任一方患有染色體異常;(5)患有明確的子宮內膜異位癥、子宮腺肌病而未做處理;(6)復發性流產;(7)接受供精及供卵。本研究得到了山東大學附屬生殖醫院的機構審查委員會(IRB)的批準。

1.2 治療過程 患者均接受一套完整的人類輔助生殖技術(assisted reproductive technology,ART)前相關檢查,包括基礎內分泌激素水平檢測:月經1～3d查基礎卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、抗苗勒管激素(antimullerian hormone,AMH)等,初診B超檢查:月經1～4d陰道超聲檢查患者雙側基礎竇卵泡數(antral follicle count,AFC)、子宮內膜厚度等;行IVF/ICSI的患者均接受宮腔鏡檢查協助判斷宮腔內環境?；颊叩淖訉m肌瘤均經超聲科主治醫師以上的醫生雙人核查后作出的診斷,報告包含測量直徑(一般指肌瘤的最左緣到最右緣測量值,再加上最上緣到最下緣測量值)、肌瘤的位置、大小、邊界以及內膜受壓情況。依據患者的年齡及其相應輔助檢查結果,臨床醫生根據其長期臨床經驗及患者個體情況及意愿選擇合適的促排卵方案。主要有長方案、短方案、拮抗劑方案及其他方案(自然周期方案、微刺激方案等)四大類。并根據超聲檢查的卵泡發育大小調整藥物用量,直至人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,HCG)日,給予HCG 6000～10000IU扳機,通常于扳機后34～36h左右取卵。根據夫妻雙方病情選擇合適的輔助生殖技術,分為IVF和ICSI治療方式。進行鮮胚移植的患者取卵后常規給予黃體支持,常用方案為達芙通20mg po bid+安琪坦200mg pv qd,或達芙通20mg po bid+雪諾酮90mg pv qd。黃體支持至孕10周開始酌情減量,至孕12周可停止黃體支持。

1.3 研究指標 納入基本統計學特征包括:年齡、體質量指數(body mass index,BMI)、AMH、AFC、不孕年限、基礎FSH、不孕原因、宮腔操作史、子宮內膜異位癥(endometriosis,EMs)術后、肌壁間肌瘤直徑、內膜線受壓與否;促排卵周期基本特征:IVF/ICSI、促排卵方案(長方案、短方案、拮抗劑方案、其他方案)、Gn劑量、Gn天數、扳機日子宮內膜厚度、HCG日>14mm卵泡數、獲卵數、2PN數。

1.4 統計學處理 采用SPSS25.0統計學軟件。采用傾向性匹配評分(propensity score matching,PSM)對活產組患者與未活產組患者進行1∶1條件匹配控制混雜因素。連續變量是非正態分布的,采用非參數檢驗,結果用中位數(四分位數)表示。分類變量采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。分類變量用n和%表示。P<0.05為差異有統計學意義。有統計學差異的協變量采用二元logistic回歸分析。采用ROC曲線分析壁間肌瘤與生殖結局的關系,并評價其預測價值。通過計算約登指數找到截斷值。

2 結 果

2.1 活產組與未活產組人群基線數據比較 1348例單發肌壁間肌瘤患者中,未獲得活產者945例,獲得活產者403例;通過PSM匹配后共386對患者匹配成功。未行PSM匹配之前,未獲得活產組與活產組患者的年齡、BMI、AMH、雙側基礎AFC比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。1∶1條件匹配后,未獲得活產組的宮腔操作史、子宮內膜受壓的患者數明顯多于活產組,肌壁間肌瘤大小明顯大于活產組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 單發肌壁間肌瘤患者活產組與未活產組人群基線數據比較[n(%)]

2.2 活產組與未活產組促排卵周期相關因素比較 PSM匹配前,活產組與未活產組的促排卵方案、扳機日子宮內膜厚度、扳機日>14mm卵泡數、獲卵數、2PN數比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。PSM匹配后,兩組的IVF/ICSI周期相關因素比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 活產組與未活產組IVF/ICSI周期相關因素比較[n(%)]

2.3 與活產有關因素二元logistic回歸分析 校正混在因素后,宮腔操作史(OR=0.682,95%CI為0.478～0.972,P=0.034)、子宮內膜是否受壓(OR=0.397,95%CI為0.183～0.863,P=0.020)以及單發肌壁間肌瘤直徑(OR=0.773,95%CI為0.665～0.900,P=0.001)對患者活產率存在顯著影響。采用ROC曲線評價肌壁間肌瘤直徑與活產率之間的關系,AUC為0.57,截斷值為2.35cm。見表3。

表3 活產相關因素二元logistic回歸分析

2.4 妊娠與未妊娠組人群基線數據比較 1348例患者中,未PSM前,未妊娠組患者714例,妊娠組患者634例;匹配后386對患者中,未妊娠組272例,妊娠組500例。PSM匹配前,兩組患者的年齡、基礎FSH、AMH、AFC及肌壁間肌瘤直徑比較,差異有統計學意義(P<0.05)。匹配后,兩組的肌瘤直徑比較,差異有統計學意義(P=0.004)。見表4。

表4 妊娠組與未妊娠組人群基線數據比較[n(%)]

2.5 妊娠組與未妊娠組促排卵周期相關因素比較 匹配前,妊娠組與未妊娠組的促排卵方案、Gn天數、扳機日子宮內膜厚度、扳機日>14mm卵泡數、獲卵數及2PN數比較,差異有統計學意義(P<0.05)。匹配后,兩組的促排卵方案、Gn天數比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 妊娠組與未妊娠組IVF/ICSI相關因素比較[n(%)]

2.6 妊娠相關因素回歸分析 將可能影響患者妊娠結局以及妊娠組與未妊娠組比較存在統計學差異的因素納入二元logistic回歸分析。校正混雜因素后,單發肌壁間肌瘤直徑大小對患者妊娠結局存在影響(OR=0.803,95%CI為0.692～0.931,P=0.004)。見表6。

表6 妊娠相關因素二元Logistic回歸分析

3 討 論

輔助生殖技術成為越來越多不孕癥患者獲得妊娠的有效治療方式,其中胚胎發育及質量及子宮內膜容受性為輔助生殖技術助孕成功的關鍵因素。據報道約25%的子宮肌瘤患者接受體外助孕治療。目前關于子宮肌瘤與不良妊娠結局之間的關系,有許多假說被提出來,如子宮肌瘤對精子運輸、受精卵著床、子宮收縮力的影響,對子宮內膜發育及胚胎發育同步性破壞等影響[11]。

本研究發現,肌壁間肌瘤大小以及肌瘤與子宮內膜的關系是影響單發肌壁間肌瘤患者生殖結局的獨立影響因素,這與Donnez 等觀點一致[12]。子宮肌瘤可能通過影響子宮內膜血流、增加子宮收縮、子宮內膜容受性及基因表達受損(HOXA-10表達減少)等機制影響胚胎著床從而影響妊娠結局。通過磁共振成像研究發現,子宮肌瘤周圍子宮肌層血供減少,超聲下子宮肌瘤血液流速增加,阻力指數降低,子宮動脈搏動指數降低,因此子宮肌瘤可能通過導致血供改變從而影響胚胎著床[13-14]。

大量研究發現,即使是未導致宮腔變形的肌壁間肌瘤仍能影響生殖結局,然而肌瘤直徑多大需處理及采用何種治療方式現仍未達成共識。有研究認為,小于4cm的肌壁間肌瘤ART結局與無肌瘤患者相當,因此在輔助受孕前不需處理子宮肌瘤[15-16]。但有研究顯示,即使是直徑較小的肌壁間肌瘤與3次IVF/ICSI周期后的累計妊娠率、持續妊娠率及活產率顯著降低相關[17]。顏磊等[8]研究發現,Ⅲ型肌壁間肌瘤在IVF/ICSI周期中對著床率、臨床妊娠率和活產率均有顯著不良影響,單一肌瘤直徑或報告的肌瘤總直徑大于2cm的Ⅲ型肌瘤的影響更為顯著。本研究中,通過ROC曲線分析得出單發肌壁間肌瘤直徑在預測活產率的截斷值為2.35cm,因此,當肌瘤直徑≥2.35cm時應采取合適的治療措施。大多數單發肌壁間肌瘤患者無明顯臨床癥狀,接受手術切除肌壁間肌瘤的不孕癥患者的妊娠率沒有得到改善[18],此外,子宮肌瘤的手術治療可能與其他疾病,如盆腔粘連和宮腔粘連等發病率相關。因此,切除肌瘤的任何潛在好處都可能被手術對子宮完整性的不利影響所抵消。子宮肌瘤切除術對妊娠結局的影響也不容忽視。因此,只有在有證據支持通過手術干預改善妊娠結局時,才有必要對不孕癥的子宮肌瘤進行手術治療。

臨床上,有宮腔操作史者較無宮腔操作史者助孕成功率更低,可能由于宮腔操作史通過影響子宮內膜容受性進而影響患者生殖結局。Azumaguchi等[19]研究發現,既往刮宮史次數與患者子宮內膜厚度變薄顯著相關(P<0.001)。Wang等[20]研究表明,有人工流產手術史者與無人工流產手術史者相比,自然流產率較高(P=0.002),子宮內膜明顯變薄(P=0.001);與藥物流產相比,有手術流產史者的活產率更低,差異有統計學意義(P=0.039);有兩次以上手術流產史患者的活產率和臨床妊娠率均明顯降低(P<0.05)。2019年Meng等[21]研究顯示,有人工流產手術史的患者與未行任何宮腔操作的患者相比,其子宮內膜厚度明顯變薄(P=0.01),但兩組的著床率、臨床妊娠率、活產率、流產率比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。林幼云等[22]研究結果與Meng等相似,有宮腔操作史組患者的子宮內膜厚度明顯薄于無宮腔操作史組患者(P<0.05),而宮腔操作史組與無宮腔操作史組患者相比,著床率、臨床妊娠率及活產率均顯著降低(P<0.05),流產率顯著升高(P<0.05)。本研究結果顯示,宮腔操作史為單發肌壁間肌瘤患者活產率的獨立影響因素(OR=0.682,95%CI為0.478～0.972,P=0.034),這可能是由于宮腔操作引起子宮內膜的損傷,上皮細胞及血管再生障礙,從而導致子宮內膜修復困難[23]?，F有大量研究證明,中重度宮腔粘連及子宮內膜息肉等宮腔內病變明顯降低體外助孕成功率,因此建議行ART前行手術去除宮腔病變[24-25]。Hooker等[26]一項薈萃分析發現,即使是輕度宮腔粘連宮腔鏡分離術后患者,妊娠率及活產率仍低于正常人群,因此臨床工作中應盡可能避免宮內手術干預,特別是在流產、終止妊娠或分娩后妊娠組織物殘留等情況后,可考慮期待和藥物管理等替代方案。因此,在討論需宮內手術時,應充分告知患者可能存在的風險,良好的醫患溝通至關重要。

本研究優點:樣本量較大,結果具有一定的參考價值;納入排除標準設計嚴格,并對患者進行1∶1傾向性匹配以此盡可能平衡混雜因素;納入患者均于我院行陰道超聲檢查及IVF/ICSI前宮腔鏡檢查,結果均由經驗豐富的醫師評估,消除了一部分由于醫療方式和技術的差異而可能導致的潛在偏差。本研究局限性:(1)回顧性隊列研究,限制了控制潛在的未知混雜因素的能力,其中固有的選擇偏倚無法避免。(2)由于陰道超聲檢查結果未能詳細報告子宮肌瘤與內膜的具體關系,無法對肌瘤與子宮內膜的位置關系行進一步研究與分析;(3)采用ROC曲線得出截斷值為2.35cm,但由于AUC=0.57代表該截斷值對于活產率的預測沒有很好的價值,因此該截斷值需謹慎對待。(4)只納入了第一次新鮮胚胎移植周期的數據,無法就單發肌壁間肌瘤的患者其累計生殖結局的影響因素得出結論。

綜上所述,單發肌壁間肌瘤患者中,活產者與未活產者的宮腔操作史、子宮內膜受壓及子宮肌瘤直徑方面存在顯著差異,且三者均為導致活產率下降的獨立影響因素,肌瘤直徑≥2.35cm對活產率的影響更顯著。