卡度尼利單抗治療復發性/晚期宮頸癌的有效性和安全性

涂云霞,華金仁,劉榮芳,葉婷婷,潘 玫

(江西省婦幼保健院腫瘤科,南昌 330000)

目前宮頸癌是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤,根據GLOBOCAN 2020數據庫揭示,2020年全球宮頸癌新發病例達60.4萬例,死亡例數達34.1萬例[1]。早期宮頸癌預后較好,但仍有30%的中晚期宮頸癌在5年內復發,既往傳統治療對復發后高?；颊叩?年生存率不足10%[2-3]。2018年FDA批準帕博利珠單抗單藥(K藥)用于二線治療復發宮頸癌,開啟了宮頸癌患者免疫治療的新篇章[4-6]。免疫檢查點抑制劑與化療、抗血管生成藥物具有不同抗腫瘤機制,三者聯合用藥可能具有協同作用,有望取得更好的療效[7-9]?？ǘ饶崂麊慰雇瑫r靶向作用于程序性死亡受體-1(programmed cell death protein-1,PD-1)和細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)受體,其具有四價結構,可與腫瘤微環境中共表達有PD-1和CTLA-4的T細胞進行多價結合,卡度尼利單抗在阻斷PD-1信號通路的同時也可通過抑制CTLA-4信號通路,達到使T細胞的免疫活性提高,最終提高其抗腫瘤的能力[10]。一項卡度尼利單抗Ⅱ期臨床研究結果顯示(AK104-201),不論PD-L1表達狀態如何,全人群客觀緩解率(objective response rate,ORR)可達33%;亞組分析PD-L1表達陽性患者(CPS≥1)ORR高達43.8%(為K藥的2.5倍),PD-L1表達陰性患者ORR為16.7%,與K藥PD-L1表達陽性患者有效率接近[11]?；诖搜芯拷Y果,2022年6月卡度尼利單抗在國內獲得治療既往含鉑化療治療失敗的復發/轉移性宮頸癌患者的適應證。此外,基于另一項卡度尼利單抗和特瑞普利單抗Ⅱ期臨床研究優效數據[12],《婦科腫瘤免疫檢查點抑制劑臨床應用指南(2023版)》推薦卡度尼利單抗聯合化療、特瑞普利單抗聯合同步放化療或化療用于轉移/復發性子宮頸癌患者一線治療(3類推薦)[13]。本研究通過回顧分析采用卡度尼利單抗治療的復發或晚期宮頸癌患者的臨床資料,分析其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧收集2022年8月至2023年6月在江西省婦幼保健院采用卡度尼利單抗≥3程的宮頸癌復發或晚期患者24例,平均年齡(48±24)歲。24例患者中,12例經組織病理學證實,12例經正電子發射斷層顯像/X線計算機體層成像儀(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)證實。24例患者中,5例晚期,19例復發。5例晚期宮頸癌患者中,4例初次就診時已確診為宮頸癌Ⅳb期,1例為Ⅲc1r期;24例患者中,1例初治方案為含卡度尼利單抗的綜合治療,23例為病情進展后采用含卡度尼利單抗的綜合治療。23例患者中,其中9例經根治性治療或復發后一線治療,病情未控;14例根治性治療后≥6個月后出現局部復發或遠處轉移。24例患者及家屬均已簽署知情同意書。見表1。

表1 患者基本信息

1.2 治療方法及療效評價 1例采用卡度尼利單抗單藥(6mg/kg,q2w)治療,11例采用化療+卡度尼利單抗(10mg/kg,q3w)治療,9例采用化療+抗血管+卡度尼利單抗(10mg/kg,q3w)治療,2例采用化療+抗血管+卡度尼利單抗(10mg/kg,q3w)+放療治療,1例采用化療+卡度尼利單抗(10mg/kg,q3w)+放療治療。免疫治療停藥指征:病情繼續進展、嚴重毒副反應或患者要求終止用藥?；熕婕八幬镏饕凶仙李?紫杉醇脂質體、白蛋白紫杉醇)、鉑類(順鉑、卡鉑、奈達鉑),單藥或雙藥聯合,q3w?？寡苤委熕幬?貝伐珠單抗注射液7.5～10mg/kg,q3w。局部放療指征:由副主任級別以上的放療醫師根據影像學資料評估。

患者在治療階段,根據病情變化隨時進行評估,每3～4個周期治療后進行體格檢查、影像學和腫瘤標記物的評估,根據實體腫瘤的療效評價標準1.1版和實體腫瘤的免疫治療療效評價標準評估客觀腫瘤緩解[14-15]。主要研究指標:客觀緩解率(objective response rate,ORR)及疾病控制率(disease control rate,DCR),ORR為完全緩解(complete response,CR)+部分緩解(partial response,PR),DCR為CR+PR+疾病穩定(stable disease,SD)。次要研究指標為毒副反應。

1.3 安全性評價 參照美國國立癌癥研究所界定的不良事件分級標準version5.0[16]對每例病例進行評估。一旦出現嚴重毒副反應及時暫?；蚪K止治療。

1.4 隨訪 通過門診、住院病例信息及電話詢問收集患者的病情狀態,隨訪截至2023年6月30日。

2 結 果

2.1 療效評價 24例患者中,1例因既往放化療毒副反應較重僅接受免疫單藥治療,23例患者均為聯合治療方案。3例患者經評估后接受含局部放療的綜合性治療,截止隨訪期CR 2例,PR 1例,該3例患者中2例復發轉移灶為頸部淋巴結,1例為野外腹膜后淋巴結轉移,行手術切除淋巴結后局部淋巴結區域放療。21例患者接受不含放療的綜合性治療,截止隨訪期CR 1例,PR 12例,SD 4例,疾病進展(disease progression,PD)4例?；颊呓邮?～12個療程的治療。截至2023年06月30日,隨訪時間為5.5～15.2個月,中位PFS目前未達到。24例患者的療效評價(表2):CR 3例,PR 13例,SD 4例,PD 4例(其中死亡2例),ORR為66.67%(16/24),DCR為83.33%(20/24)。

表2 24例復發性/晚期宮頸癌治療后療效評估

2.2 危險因素分析 Cox回歸分析結果顯示,年齡>60歲、ECOG評分為1分、復發與末次治療間隔時間>6個月、既往免疫治療對復發性/晚期宮頸癌患者發生疾病進展均無明顯影響(P均>0.05);綜合治療模式(如聯合放療、化療、靶向治療)對復發性/晚期宮頸癌患者發生疾病進展均存在顯著統計學差異(P均<0.05),并與生存時間呈正相關。見表3。

表3 復發性/晚期宮頸癌患者發生疾病進展影響因素的Cox回歸分析

2.3 安全性評價 24例患者中,3～4級不良反應發生率為45.8%(11/24),主要考慮為聯合放療或化療或靶向治療所致(表4)。3～4級治療相關的毒副反應主要為骨髓抑制(包括白細胞計數減少、血小板計數減少和紅細胞計數減少),消化道反應,皮疹及甲狀腺功能異常。1例患者治療期間出現膀胱瘺、直腸瘺(Ⅳb期患者,治療期間聯合靶向治療),1例患者出現敗血癥。24例患者未出現≥3級免疫相關毒副反應,無一例患者因嚴重免疫毒性反應導致治療暫?；蚪K止,對于患者來說,治療的總體安全性尚好。對于2級毒副反應的患者經相應處理后均可逐漸恢復至0～1級。

表4 治療相關不良事件

3 討 論

早期宮頸癌預后較好,但一旦出現復發或轉移,其治療手段非常有限[17-19]。既往研究顯示,接受含抗血管生成藥物綜合治療的患者,對比僅采用化療治療的患者,總生存期提高(中位總生存期延長3.5個月)[20]。

2018年FDA批準帕博利珠單抗用于二線治療復發宮頸癌,PD-L1表達陽性患者的有效率約為17%,表達陰性患者無效[4-6]?；贙eynote-826研究結果[21],2022 V1版NCCN指南更新:帕博利珠單抗+順鉑/卡鉑+紫杉醇±貝伐珠單抗納入一線治療復發/轉移性宮頸癌的推薦(1類證據)。在宮頸癌的免疫治療道路上,從免疫單藥療效不佳,ORR僅14.6%～26%,到免疫聯合化療或放化療或抗血管生成藥物取得不錯的結果,ORR得到顯著改善。目前免疫治療在復發/轉移宮頸癌一線、二線治療中發揮著舉足輕重的作用。

基于AK104-201試驗的優異數據,國家藥監局藥品審評中心于2022年6月批準卡度尼利單抗上市,用于既往接受含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌的治療(不區分人群),成為國內目前唯一有宮頸癌適應證的免疫檢查點抑制劑。隨后AK104-210試驗研究結果顯示[22],三個隊列(卡度尼利單抗15mg/kg+化療q3w、卡度尼利單抗10mg/kg+化療q3w、卡度尼利單抗10mg/kg+化療+貝伐珠單抗15mg/kg q3w)的ORR分別為66.7%、68.8%和92.3%;其中卡度尼利單抗(10mg/kg q3w)+化療±貝伐珠單抗在全人群的總體ORR為79.3%,在PD-L1陽性人群的ORR為82.4%,在PD-L1陰性人群的ORR為75.0%,該數據優于keynote-826試驗的研究結果。

本研究中,3例免疫聯合放射治療的患者中,2例CR,1例PR。提示局部區域性放療可能與卡度尼利單抗具有協同抗腫瘤作用。本研究提示卡度尼利單抗治療聯合放療的臨床獲益更顯著,但在實際臨床上仍存在部分復發或晚期宮頸癌患者無法接受免疫聯合放療的綜合治療模式,本研究為免疫聯合放化療提前至一線治療宮頸癌提供臨床診療參考。

本研究中,21例因無法行放療而接受卡度尼利單抗單藥治療聯合化學治療和(或)靶向治療的患者中,1例CR,12例PR,4例SD,3例PD(2例死亡)。表明該藥聯合化療和(或)靶向治療對復發或晚期宮頸癌患者是有效的。但由于本研究樣本量少,亦不能排除其療效僅受益于化療或靶向治療?？ǘ饶崂麊慰箍沙浞职l揮PD-1和CTLA-4兩個免疫檢查點的協同抗腫瘤作用,具有四大優勢:(1)可阻斷PD-1和CTLA-4兩個免疫檢查點通路,它與PD-1和CTLA-4的結合能力與相應單靶點抗體相當;(2)Fc段優化,一方面完全去除抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)/抗體依賴的細胞介導的吞噬作用(ADCP)效應,避免Fc介導免疫細胞活化引起的免疫不良反應;另一方面減少了抗體依賴性細胞因子釋放(ADCR)效應,從而能減少IL-8釋放以增強療效,以及減少IL-6釋放以降低免疫相關不良反應;(3)穩定性是天然IgG4的100倍以上,為療效發揮提供保障,且不與其他IgG結合,宿主蛋白殘留低;(4)抗腫瘤活性強,尤其在晚期宮頸癌中療效突出。本研究中,1例因無法耐受化療副反應而選用卡度尼利單抗治療12周期后出現疾病進展,該患者為復發后二線治療。既往已行化療聯合PD-1抑制劑及抗血管生成治療進展后選擇雙抗單藥治療長達5個月再次出現疾病進展,盡管療效欠滿意,但仍維持SD長達5個月后出現PD。

本研究3～4級不良事件發生率為45.8%(11/24),安全性良好且可控,主要不良事件包括骨髓抑制(包括中性粒細胞減少、血小板減少和紅細胞減少),消化道反應、皮疹及甲狀腺功能減退。認為骨髓抑制發生可能與化療和(或)靶向治療相關性較大,皮疹和甲狀腺功能異?？紤]與免疫相關。有1例患者治療期間出現膀胱瘺、直腸瘺(IVb期患者,治療期間聯合靶向治療),考慮患者疾病自然轉歸所致;1例患者出現敗血癥,經對癥治療后恢復。

本項研究病例數較少,隨訪時間較短,且為回顧性病例分析,缺少前瞻性的臨床隨機研究數據,故研究結論存在一定的局限性。盡管如此,本研究結果初步顯示,對于復發或轉移的宮頸癌患者采用卡度尼利單抗單藥治療或包含卡度尼利單抗的聯合治療均可獲得較好的臨床療效,治療相關不良事件可控。期待后續能開展更多的大樣本前瞻性研究,以探討該藥作為免疫雙抗藥物治療中晚期/復發性宮頸癌的最佳治療時機及綜合治療模式。