13例卵巢癌肉瘤臨床特征分析及相關文獻回顧

邢笑宇,史惠惠,鄧學利,韓麗萍

(鄭州大學第一附屬醫院婦科,鄭州 450052)

卵巢癌肉瘤(ovarian carcinosarcoma,OCS),也稱為惡性混合米勒腫瘤(malignant mixed Müllerian tumor,MMMT)或惡性混合中胚層腫瘤,發病率較低,約占卵巢癌的1%～3%,與其他卵巢上皮性癌相比,OCS惡性程度更高,預后差,易復發,5年生存率不足30%[1]。由于其罕見性,目前缺乏對該疾病的大規模前瞻性研究,對OCS的標準化診斷和治療策略仍未達成共識。本文通過回顧分析OCS患者的臨床資料,旨在對該病的臨床診治提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2014年1月至2020年12月鄭州大學第一附屬醫院收治13例OSC患者,占同期卵巢癌的0.55%(13/2348)。病例信息及隨訪記錄完整,診斷由腫瘤組織病理證實。

1.2 研究方法 采用2014年國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)卵巢癌分期系統來確定腫瘤分期?；仡櫡治?3例患者的臨床表現、腫瘤標志物、影像學特點、病理特點、治療方式及預后。采用電話及門診復查進行隨訪,隨訪時間截至2023年5月31日。

1.3 統計學處理 采用SPSS26.0統計學軟件。計量資料采用中位數進行描述,計數資料描述采用頻數、百分比進行描述。采用Kaplan-Meier法進行單因素生存分析,Log-rank檢驗比較生存差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床特征 13例患者中位年齡62歲(32～79歲),均因腹痛或腹脹就診,部分患者伴發腹部包塊納差或排便困難?；颊呔胁煌潭鹊奶穷惪乖瑿A125(carbohydrate antigen 125,CA125)升高,中位數值487.72U/mL(48.84～15690U/mL)。10例患者檢測血清人附睪蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)及糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199),其中7例HE4不同程度升高,中位數值690.0U/mL(266.0～>1500U/mL),5例CA199不同程度升高,中位數值277.1U/mL(45.875～4747U/mL)?；颊吲R床資料見表1。

表1 患者臨床特征及單因素生存分析結果

2.2 影像學檢查 13例患者均行超聲或CT檢查。腫瘤最大直徑小于10cm者(中位數值7.5cm)3例,10～20cm者(中位數值15.4cm)9例,大于20cm者1例。在超聲或CT上多表現為形態不規則,邊界不清。超聲圖像顯示3例為實性包塊,10例為囊實性包塊,其中4例以實性為主。彩色多普勒血流顯像(color doppler flow imaging,CDFI)提示實性部分可見點線狀血流信號或稍豐富血流信號。CT圖像多表現為囊實性腫塊影或軟組織腫塊影,密度不均勻,不均勻強化。1例患者CT表現為不規則腫塊影,邊界銳利,似見完整包膜,內見脂肪密度影及片絮狀高密度影,占位效應存在,診斷為畸胎瘤,見圖1。

圖1 誤診為畸胎瘤患者的超聲及CT圖像

2.3 病理特征 腫瘤大體呈實性或囊實性,切面呈灰白色、灰紅色或灰黃色,質軟到中,可伴有出血或壞死。癌組織成分主要為高級別漿液性癌,少見鱗狀細胞癌。肉瘤成分可見橫紋肌肉瘤、異源軟骨肉瘤和(或)骨肉瘤分,另有1例含有卵黃囊瘤成分。上皮來源標志物:廣譜細胞角蛋白(pan-Cytokeratin,AE1/AE3)(13/13)、細胞角蛋白7(cytokeratin 7,CK7)(12/13)及上皮膜抗原(epithelial membrane antigen,EMA)(13/13)免疫組化結果多陽性,細胞角蛋白20(cytokeratin 20,CK20)多陰性(12/13);癌成分標志物:波形蛋白(Vimentin)(13/13)、p16(9/10)、配對盒基因8(paired box 8,PAX-8)(11/12)多陽性表達。此外,p53陽性者8例(8/13),8例患者報告雌激素受體(estrogen,ER)和孕激素受體(progesterone,PR)的免疫組化結果,陽性者6例。13例患者的增殖標記物(ki-67)指數均較高,12例患者ki-67指數≥50%。

2.4 治療方式 10例患者初治行手術治療,減瘤滿意者(殘存腫瘤灶≤2cm)8例,減瘤不滿意者(殘存腫瘤灶>2cm)2例。1例患者因雙下肢血栓形成先行新輔助化療4次而后接受了滿意的腫瘤細胞減滅術。1例年輕女性(32歲)因術時視野大范圍水腫、質硬,僅行右側附件切除術+大網膜活檢+闌尾切除術+盆腔淋巴結活檢術。1例高齡患者(75歲)因發現多發轉移僅行盆腔穿刺術。10例患者術中清掃淋巴結,淋巴結轉移者2例且均為腹主動脈旁淋巴結。13例患者均行輔助化療。10例患者接受了4～8次紫杉醇類+鉑類化療方案;2例患者接受含蒽環類藥物(異環磷酰胺+多西他賽/多柔比星)的化療方案;1例患者接受靜脈注射白蛋白紫杉醇化療方案,但因化療副反應較重,僅化療3次。

2.5 隨訪結果 13例患者均進行了隨訪,中位隨訪時間17個月(5～93個月),截至2023年5月31日,10例患者死亡,3年生存率38.5%,5年生存率23.1%。8例患者在化療結束后的17個月內復發。3例患者在行滿意的腫瘤減滅術后進行了6～8次紫杉醇類+奈達鉑化療,分別于術后37個月、67個月和89個月復發。2例患者未見復發征象,其中1例患者術后行多柔比星脂質體+異環磷酰胺化療5次,術后雖未檢測出BRCA1/2基因突變,但目前口服尼拉帕利維持治療中,現術后45個月,1例患者術前行紫杉醇脂質體+順鉑新輔助化療4次,術后繼續進行了4次化療,現化療結束69個月。單因素生存分析發現,化療次數≥4次是影響患者預后的因素(P=0.017)。見表1。

3 討 論

3.1 流行病學與發病機制 OSC是一種罕見的卵巢惡性腫瘤,在組織學上定義為同時含有癌和肉瘤的雙相腫瘤。研究表明,OSC多發于絕經期女性,偶見于育齡期女性?；颊叨嘁蚋雇?、腹脹或胃腸道癥狀而就診,但癥狀往往較上皮性卵巢癌更重。在約90%的OSC患者診斷時病變已擴散到卵巢以外,診斷時多已處于Ⅲ期或Ⅳ期(72.3%～80%)[1]。Rauh-Hain等[2]調查了2003～2011年2886例接受化療的OCS患者,結果表明整個人群的5年生存率為26.63%,其中Ⅰ期患者5年生存率為59.07%,Ⅱ期為46.78%,Ⅲ期為20.14%,Ⅳ期為13.68%。本研究共納入13例OSC患者,均因腹痛或腹脹就診,部分患者伴發腹部包塊或納差、排便困難。11例患者發病時已絕經,發病時中位年齡為62歲。12例患者診斷時已處于晚期,13例患者的3年生存率為38.5%,5年生存率23.1%。

目前關于0CS的起源仍不清楚,普遍被接受的是以下三種理論[3]:(1)碰撞理論認為,腫瘤是雙克隆的,上皮成分和肉瘤成分來源于兩種不同類型的干細胞,獨立演化,然后碰撞;(2)組合理論認為,一個共同的干細胞前體雙向分化產生了癌成分和肉瘤成分;(3)轉化理論認為,肉瘤成分來源于癌成分,或原始干細胞分化為一種細胞類型,反過來又分化為第二種細胞類型(形變)。其中普遍被大家接受的是轉化理論。最近一項研究對18例患者的癌成分和肉瘤成分分別進行了RNA測序,結果發現與上皮性卵巢癌相比,癌肉瘤的癌成分更多的是間質性的,支持肉瘤成分由癌成分通過上皮-間充質轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)[4]。

3.2 輔助診斷 臨床上,癌肉瘤與上皮性卵巢癌的鑒別診斷是一個難題。血清腫瘤標志物CA125在93%OSC患者中不同程度升高。本組13例患者均有不同程度的CA125升高,血清學指標不能用于鑒別診斷,但可能是癌肉瘤患者療效評估和隨訪的指標[5]。OCS在影像學上多表現為盆腔囊實性包塊,體積較大,形態不規則。超聲中實性部分可見點線狀血流信號或稍豐富血流信號,同時可伴盆腹腔多發種植轉移及侵犯鄰近器官征象。超聲檢查對于OCS的診斷及術前評估具有較大應用價值,但其表現無特異性,難以與其他低分化卵巢癌相鑒別[6]。CT檢查可提供病變周圍情況以及有無腹膜、淋巴結轉移,為臨床分期提供重要依據[7]。MRI上可因腫塊內出血、囊變或壞死等,表現為信號混雜圖像[8]。

病理學檢測是確診OSC的金標準。癌肉瘤與上皮性卵巢癌的不同之處在于,它們既包含起源于上皮組織的癌成分,也包含起源于結締組織的肉瘤成分[9-10]。癌成分通常是漿液性、子宮內膜樣或未分化腺癌,少見鱗狀細胞癌或透明細胞腺癌。肉瘤成分通常為存在于卵巢中的間充質組織—同源組織,如子宮內膜間質肉瘤、纖維肉瘤或平滑肌肉瘤,或非卵巢固有組織—異源組織,如軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪瘤、骨肉瘤或血管肉瘤。CK和EMA是上皮性腫瘤成分重要標記物。CK7染色陽性,CK20染色陰性或PAX-8染色陽性支持苗勒管來源。間質成分通常Vimentin、平滑肌肌動蛋白(smooth muscle actin,SMA)和結蛋白(Desmin)陽性表達。Kurnit等[11]發現,糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor,GR)在肉瘤成分中的表達顯著高于癌成分,而ER和PR在肉瘤成分中的表達顯著低于癌成分,并發現GR高表達、ER/PR低表達與肉瘤細胞的EMT相關,并可能作為一個潛在的治療靶點。本文12例患者表現出高Ki-67指數,Ki-67是一種與細胞增殖有關的核蛋白。Ariyoshi等[12]發現,高Ki-67指數組和低Ki-67指數組的5年生存率分別為15.9%和36.4%。本研究單因素生存分析結果未提示Ki-67指數與患者生存預后明確相關。

3.3 治療 由于OSC的罕見性,目前尚無治療的明確指南,治療方案多借鑒上皮性卵巢癌。研究證實,腫瘤細胞減滅術后再進行紫杉醇類和(或)鉑類化療是卵巢OSC的最佳和最有效的治療[13]。Yalcin等[14]評估了腫瘤細胞減滅術聯合鉑類-紫杉醇類聯合化療對OCS及高級別漿液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer,HGSC)患者生存的影響,發現OCS組的中位無進展生存期(progression free survival,PFS)為29個月,總生存期(overall survival,OS)為62個月,HGSC組的PFS為27個月,OS為82個月,差異均無統計學意義。滿意的減瘤手術可能是影響患者預后的因素之一,據報道,無可見腫瘤殘留患者的OS(中位OS為57個月)明顯長于殘留腫瘤≤1cm的患者(中位OS為31個月)和殘留腫瘤>1cm的患者(中值OS為3個月)[15]。此外,關于術中是否需同時清掃淋巴結,Wang等[16]分析了363例早期OCS女性,發現淋巴結清掃和無淋巴結清掃之間的OS無顯著差異(HR=0.88,95%CI為0.56～1.38)。Garg等[17]發現,淋巴結清掃是影響OCS患者預后的獨立因素。本文發現,術中清掃淋巴結不是影響OCS患者生存的因素,但仍需大量臨床數據驗證。

由于缺乏大規模的臨床研究,尚未就OCS的一線化療方案達成共識,2023 NCCN指南提出OSC患者全面分期手術后必須接受化療,首選紫杉醇/卡鉑靜脈化療,或其他上皮性卵巢癌化療方案,如異環磷酰胺/順鉑和異環磷酰胺/紫杉醇[18]。Brackmann等[19]回顧分析31例使用不同化療方案OCS患者的預后,發現卡鉑/紫杉醇組的中位PFS為17.8個月(95%CI為4.0～31.6個月),異環磷酰胺/紫杉醇組的中位PFS為8.0個月(95%CI為2.4～13.7個月),差異有統計學意義(P=0.025),但兩組的OS分別為23.2個月和19.0個月,差異無統計學意義?？紤]到化療雙藥方案中的鉑類成分對方案的有效性至關重要,該研究對異環磷酰胺/順鉑和紫杉醇/卡鉑化療方案的療效也進行了比較,發現兩組患者的中位PFS(13.0個月 vs 17.8個月,P=0.750)和OS(20.6個月 vs 23.2個月,P=0.657)差異均無統計學意義。一項Ⅲ期臨床研究[GOG-0261,NCT00954174][20]共納入90例符合條件的OCS患者,結果顯示,卡鉑/紫杉醇組的OS(30個月 vs 25個月)和PFS(15個月 vs 10個月)均高于異環磷酰胺/紫杉醇組,但差異無統計學意義?？ㄣK聯合紫杉醇的化療方案具有并發癥少、住院時間短、治療費用低、PFS長等優點,可作為OCS患者術后的一線化療方案。此外,Signorelli等[21]發現,OSC患者對蒽環類、烷化劑和順鉑的組合化療方案顯示出良好的反應率,對13例接受順鉑、阿霉素和環磷酰胺聯合化療和28例接受順鉑、多柔比星和異環磷酰胺聯合化療的OSC患者進行隨訪,22例可評價療效的患者中,10例(46%)達到完全緩解,3例(13%)達到部分緩解(總體緩解率為59%),總PFS和中位OS分別為11.8個月和20個月,但聯合化療方案也顯示出較高的毒性,故需根據患者耐受性選擇合適的化療方案。

放療更多用于治療子宮癌肉瘤,96.5%的卵巢癌肉瘤患者未接受放療[1]。Nizam等[22]報道了1例術后孤立性復發患者以及1例初治多發轉移患者,放療使患者取得了不錯的生存期。對于孤立性復發患者臨床醫生或許可考慮將放療作為輔助治療手段。

3.4 未來治療方向 本研究發現,44%(4/9)的OSC表達血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)。Nishikawa等[23]報道,靶向作用于VEGFR的帕唑帕尼治療OSC的有效率分別為25%(2/8)和50%(4/8)。Schwab等[24]發現,在小鼠模型中靶向HER2/neu通路的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI)—來那替尼有效抑制了腫瘤生長并延長了小鼠生存期。一種新的基于杜卡霉素的靶向HER2抗體-偶聯藥物(SYD985)已被證明對低/中度或異質性HER2/neu表達的癌肉瘤有活性。HER2/neu 3+細胞系中,SYD985誘導細胞死亡的能力比恩美曲妥珠單抗(Trastuzumab Emtansine,T-DM1)強7倍以上,HER2/neu 1+細胞株中,SYD985誘導細胞死亡的能力是T-DM1的54倍[25]。

NCCN指南提出,初始治療后達到完全緩解(complete response,CR)或部分緩解(partial response,PR)者,如有BRCA1/2突變,可考慮使用PARP抑制劑維持治療[18]。Tymon-Rosario等[26]對25例OCS患者進行全外顯子測序,結果顯示15例患者檢測出Signature-3,即與同源重組缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)相關的特征。體外實驗也發現,攜帶Signature-3/HRD的CS細胞系對奧拉帕利的敏感性顯著提高。本文中1例患者行BRCA基因檢測,雖無突變,但仍口服尼拉帕利用于維持治療,目前術后45個月無復發征象。

靶向PD-L1通路的免疫治療也可能是有效的治療模式。CA209-538研究中,5例接受納武利尤單抗和伊匹單抗治療的OCS患者,1例達到PR,1例達到病變穩定(stable disease,SD)[27]。Ho等[4]發現,微管靶向藥物艾瑞布林通過逆轉EMT、甲羥戊酸(Mevalonate,MVA)通路下調和誘導免疫反應在OCS中發揮其強大的抗腫瘤作用,建議開展艾日布林單藥或聯合免疫治療OCS的早期臨床試驗,以期改善女性OCS患者的治療方案。

OCS惡性程度高,預后差,手術聯合術后化療是主要治療方式。目前主流的化療方案還是含鉑的化療方案,在患者耐受情況下給予足夠次數的化療可能有助于延長患者的生存期。但因本研究樣本量較少,結果可能存在偏倚。此外,結合最新文獻,臨床醫生應將靶向治療及免疫治療納入臨床決策中去。