2024年ADA“妊娠期的糖尿病管理指南”要點解讀

倪小清,羅 丹,尹琪楠,宋玉潔,童榮生,邊 原

(1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院藥學部/電子科技大學醫學院·個體化藥物治療四川省重點實驗室,成都 610072;2.汕頭市中醫醫院,汕頭 515031)

妊娠合并糖尿病在全球范圍內高發不斷,隨著高齡產婦的增加,患病人數增長加速,據統計,全球有1700萬孕婦受到妊娠糖尿病影響[1]。妊娠合并糖尿病對母嬰影響巨大,妊娠期的良好管理可改善母嬰結局,現將美國糖尿病學會(American Diabetes Association,下稱“ADA”)妊娠期的糖尿病管理進行重點解讀[1],以期為臨床醫生和患者提供實用、清晰的指導,改善該類患者的母嬰結局。

1 分類、診斷

2024年ADA指南沿用以往分類,分為妊娠前糖尿病(pregestational diabetes mellitus,PGDM)和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)。PGDM是指妊娠前診斷的糖尿病,GDM是指妊娠期間首次發現和診斷的糖尿病。國內外對于妊娠糖尿病的分型有所差異,中華醫學會2022年發布了《妊娠期高血糖診治指南》(下稱“CMA指南”),將妊娠期糖尿病更新為妊娠期高血糖,包括孕前糖尿病合并妊娠、糖尿病前期和妊娠期糖尿病,其中將糖尿病前期分為空腹血糖受損(impaired fasting glucose,IFG)和糖耐量受損(impaired glucose tolerance,IGT)[3]。

ADA沿用以往診斷標準。PGDM診斷標準:(1)孕前已診斷的糖尿病患者;(2)孕期首次發現血糖高達以下任意一項標準者:①空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)≥7.0mmol/L;②75g口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT):服糖后2h血糖≥11.1mmol/L;③伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀,任意血糖≥11.1mmol/L;④糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)≥6.5%。GDM診斷標準:(1)“一步法”:對既往未確診的糖尿病婦女在妊娠24～28周行75g OGTT,FPG≥5.1mmol/L,1h血糖≥10.0mmol/L,2h血糖≥8.5mmol/L;(2)“兩步法”:對既往未確診的糖尿病婦女在妊娠24～28周行50g葡萄糖負荷試驗(glucose load test,GLT),結果陽性時再行100g OGTT,任意檢測指標達到2項及以上即可診斷。見表1。

表1 GDM診斷血糖標準

ADA指南推薦按美國婦產科學院(The American College of Obstetricians and Gynecologists,下稱“ACOG”)委員會的意見:所有計劃妊娠的婦女進行標準篩查[4],但對于GDM的篩查方法主要集中于妊娠24～28周,未驗證覆蓋妊娠早期。研究表明,孕前肥胖或超重孕婦,孕19周后若FPG≥5.1mmol/L,24周行OGTT篩查診斷為GDM者高達80%[5]。

GDM篩查推薦的2種方法在一項隨機對照試驗中對于圍產期不良結局、子癇前期、剖宮產比例等并未出現統計學意義,但“一步法”篩出率(16.5%)優于“兩步法”(8.5%)[6]。

2 綜合管理

2024年ADA指南在語言表達上更具包容性,將整個章節中“女性”改為“個體”。

2.1 孕前管理 ADA指南更新15.4,強調跨專業護理和內分泌保健專業人員的必要性;對15.5進行擴展,增加孕前的身體鍛煉推薦。指南推薦從青春期起,在所有育齡期和患有糖尿病女性中進行孕前咨詢,并將孕前咨詢納入糖尿病常規護理中,有效的孕前咨詢可降低或避免健康隱患及昂貴的經濟負擔[6]。對于咨詢人群,CMA最新指南推薦確診PGDM或有糖尿病史及GDM史的女性進行孕前咨詢,開發出適宜孕前咨詢的教育工具,能降低不良事件的發生;ADA可免費為青少年定制相關資源,孕前咨詢應包括解釋妊娠風險及降低風險的方法;針對計劃生育對象,采取有效避孕方法,直至準備備孕。相關人員應了解計劃外妊娠的畸形風險,最大限度減少并發癥的發生;強調孕前血糖的管理,盡可能讓血糖接近正常值,以降低母嬰風險。研究表明,糖尿病性胚胎病與妊娠前10周內的血糖升高呈正相關[7],HbA1c控制6.5%以內,可降低胎兒先天性畸形。研究表明,孕前有效控制血糖可降低糖尿病女性的早產、出生缺陷、圍產期死亡率及新生兒入住重癥監護病房的風險[8]。

孕前保健包括產前進行葉酸、碘化鉀及其他營養物質的補充,對煙酒、傳染性疾病、疫苗接種、糖尿病并發癥及合并癥等進行篩查,如合并使用其他藥物或保健品,應仔細審查。ADA指南推薦PGDM患者孕前應接受多學科管理,目前國內外尚無共識,且缺乏各種保健方法對于結果影響的證據[9]。建議早期開啟眼部檢查,定期檢測直至產后1年。糖尿病特異性檢測包括肌酐和尿白蛋白/肌酐比、血糖,多項研究表明,專注血糖控制可改善妊娠和糖尿病結局[10-13]。

2.2 孕中管理

2.2.1 孕中血糖管理 ADA指南更新15.7,建議所有妊娠糖尿病患者都應監測空腹、餐前、餐后血糖;更新15.10,建議1型糖尿病患者使用CGM;鼓勵2型糖尿病或GDM患者個體化使用CGM。指南推薦通過葡萄糖、HbA1c、連續血糖監測(CGM)指標對血糖進行管理。如未出現明顯血糖變化的情況下無法實現下述目標值,建議放寬目標進行個體化治療。

推薦葡萄糖目標值:空腹3.9～5.3mmol/L,餐后1h 6.1～7.8mmol/L,餐后2h 5.6～6.7mmol/L。葡萄糖代謝正常的妊娠婦女由于胎盤和胎兒對葡萄糖的攝取非依賴于胰島素,空腹血糖水平低于非妊娠婦女,同時胎盤激素可能導致碳水化合物不耐受且餐后高血糖,故妊娠期血糖管理相對于非妊娠期更嚴格。確診為PGDM或GDM的婦女為避免出現血糖過高或過低,可通過胰島素結合營養治療的方式實現血糖管理。由于孕早期胰島素敏感性增強且葡萄糖水平降低的生理學特點,監測不同時刻的血糖有利于妊娠期婦女的代謝控制;個性化的配餐使患者獲益,可按需轉診到注冊營養師(RD/RDN)。妊娠期間胰島素需求波動較大,目前關于妊娠期糖尿病婦女處于不同妊娠時間段的血糖目標值沒有足夠的隨機試驗,需及時監測調整治療,以防出現高/低血糖。

推薦如果在不發生明顯低血糖的條件下HbA1c<6%是最佳目標值,但尚無臨床試驗評估實現該目標的獲益和風險。需注意的是HbA1c主要是作為血糖監測后的輔助監測,不可替代血糖監測,因為HbA1c可能無法捕捉餐后高血糖,而餐后高血糖可能導致巨大兒。由于紅細胞在妊娠期間的生理學變化加快,需對HbA1c監測更頻繁。

推薦CGM目標范圍3.5～7.8mmol/L:葡萄糖目標范圍內時間(TIR)目標>70%;低于范圍3.5mmol/L時間,目標<4%;低于范圍3.0mmol/L時間,目標<1%;超過范圍7.8mmol/L時間,目標<25%。使用連續血糖檢測(CGM)有助于HbA1c監測達標,但主要體現在1型糖尿病中,實時CGM并未降低大于胎齡兒的分娩、住院時間,以及新生兒低血糖癥[14]。CGM在2型糖尿病中并無相關研究數據。ADA指南推薦CGM設備的選擇應個體化。根據2022年12月發布《連續血糖監測(CGM)及相關指標在臨床試驗中的應用國際共識聲明》,試驗中推薦CGM裝置使用相同品牌同規格,并對CGM裝置精確度進行審核,包括民族與種族兼容性,以確保符合研究人群和終點的需求,臨床治療過程中如需使用CGM裝置可借鑒參考。

ADA指南未明確提及血糖監測頻率,但強調血糖下限為≤3.9mmol/L,CMA認為沒有充分證據確定低血糖的定義,僅提及正常情況下應保持隨機血糖≥3.3mmol/L。同時提出監測次數應比妊娠前增加。

2.2.2 孕中并發癥管理 妊娠期易發生低血糖和酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA),妊娠期間處于生酮狀態,易誘發DKA,一旦出現乏力、惡心、嘔吐等癥狀,應警惕DKA出現,確診即可進行多學科會診,無法進食可采用胰島素和靜脈葡萄糖治療。

ADA指南建議在保證安全的前提下,將血壓控制在130/80mmHg,該推薦與美國心臟協會、美國心臟病學會、歐洲心臟病學會一致。在妊娠糖尿病合并高血壓患者中,建議目標值為110～135/85mmHg;當血壓達到140/90mmHg時治療相比達到重度高血壓后治療,有利于妊娠結局;由于正常情況下妊娠期間血壓低于非妊娠期,雖然缺乏對血壓下限值的數據資料,但ADA指南建議對血壓<90/60mmHg的患者減少治療。對于先兆子癇,推薦妊娠12～16周時使用低劑量阿司匹林100～150mg/d,可降低疾病風險,指南指出具有單一高風險或多個中風險因素時,可能適合接受阿司匹林治療。研究報道,小于100mg的低劑量阿司匹林并不能降低先兆子癇,需使用大于100mg的低劑量阿司匹林,且關于阿司匹林與糖尿病婦女的獲益證據不足[15]。

PGDM和GDM患者需特別關注視網膜病變。

2.2.3 孕中生活方式管理 生活方式管理可從體重管理、醫學營養治療及體力活動等開始,孕早或中期開啟干預措施效果更顯著[16]。單通過改變生活方式,70%～85%的不同人群可控制GDM[17]。妊娠期間超重和肥胖女性推薦增重6.8～11.34kg和4.54～9.07kg[18],體質量指數(body mass index,BMI)大于35kg/m2時缺乏充分數據支持推薦。醫學營養治療主要通過注冊營養師評估后管理,包括卡路里、膳食等。需注意的是妊娠期婦女以高脂食品代替碳水化合物可能導致脂肪分解加強,游離脂肪酸增多,發生胰島素抵抗惡化。高質量的碳水化合物可控制餐前、餐后血糖,使妊娠期婦女獲益,簡單的碳水化合物可導致餐后血糖波動較大,空腹尿、血酮可能有助于監測碳水化合物對血糖的控制。身體活動可改善血糖水平,但運動類型和持續時間存在異質性。

ADA指南推薦對PGDM和GDM采用遠程健康方式改善妊娠結局,可能與便捷性有關,增加回訪次數從而提高患者依從性。

2.3 產后管理 評估和調整胰島素劑量,產后即刻胰島素需求下降迅速,最初幾天約為產前需求的1/2,在1～2周內逐漸恢復至孕前水平;需注意的是母乳喂養和飲食睡眠不規律的作息可能導致使用胰島素的婦女出現低血糖。

ADA指南更新15.27,推薦所有糖尿病患者產后母乳喂養,指出母乳喂養可能使母嬰獲得長期收益。哺乳期母乳喂養可導致葡萄糖消耗增加,使母親代謝獲益;母乳中含有豐富的營養元素和免疫物質,可使母乳喂養的嬰兒獲益。研究表明,母乳喂養對有妊娠期糖尿病的婦女及其子女心血管有保護作用[19]。但母親過夜喂養可能有低血糖風險。

產后4～12周對有GDM病史的女性行75g OGTT篩查,診斷標準適用于非妊娠期糖尿病診斷標準。有GDM史的女性轉變為糖尿病患者的風險較大,相比沒有GDM史的女性,二甲雙胍和生活方式的干預有利于預防和減緩糖尿病的進展[20],建議對4～12周75g OGTT正常的女性每1～3年進行一次血糖檢測。

全部育齡期糖尿病女性(包括產后短期內女性)均應接受計劃妊娠方案制定,確保實現有效的避孕措施。

3 治療藥物選擇

生活方式干預無效時啟動藥物治療,首選胰島素,由于不能透過胎盤屏障,可貫穿整個孕期。根據血糖變化和孕婦體重進行胰島素個體化治療,包括胰島素劑型和劑量的制定,但需謹慎低血糖的發生。ADA指南提出,每日多次注射/胰島素泵注射均合理。

部分妊娠糖尿病患者無法安全有效使用胰島素時,二甲雙胍和格列本脲可替代治療。二甲雙胍對母親降體重和新生兒低血糖獲益,但易通過胎盤屏障。研究表明,二甲雙胍暴露與兒童期BMI值升高有關[21-24]。二甲雙胍用于多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)時的誘導排卵,并沒有預防流產等獲益的循證證據?；请孱愃幬镆部赏ㄟ^胎盤屏障,與新生兒低血糖風險有關。指南更新15.15,指出二甲雙胍和格列本脲單獨或聯合使用時不應作為一線用藥,需關注藥物的后代安全性報道。

4 ADA、CMA指南對比與啟示

妊娠合并糖尿病作為最常見的妊娠并發癥,全球約15%的妊娠和1800萬新生兒被影響[25],對疾病篩查和管理顯得極為重要。ADA、CMA兩部指南對于篩查覆蓋人群和時機存在差異,ADA指南推薦所有育齡期婦女從青春期開始進行孕前咨詢,CMA最新指南并未對所有育齡期婦女進行覆蓋;ADA指南推薦高危人群于妊娠15周前進行PGDM篩選,CMA指南推薦高危人群于首次產檢時進行篩選,兩份指南對于普通人群妊娠24～28周進行GDM篩選的標準一致,但有研究指出GDM患者的胎兒在妊娠24周前已經表現出過度生長的趨勢[26],建議將篩查提前,有利于母嬰的管理。針對1型糖尿病妊娠人群,尚無法從始動環節進行干預,但選擇合適的干預窗口,有利于母嬰獲益。ADA和CMA指南建議對糖代謝異常篩查的預警范圍分別為:FPG 6.1～6.9mmol/L和5.6～6.9mmol/L;上述差異可能與不同國家醫療、經濟和國民依從性不同有關,不同人群可根據自身情況進行選擇,但臨床應重視篩查。ADA指南將疾病分為2類(PGDM、GDM),CMA指南分為3類(PGDM、糖尿病前期、GDM),CMA指南分型更細化,可能有利于提高我國對疾病的診斷率。ADA指南認為1、2步法進行GDM的診斷均合理,但美國婦產科醫師協學會和加拿大糖尿病協會認為2步法更優,中國推薦1步法[27]。目前GDM的診斷策略尚無共識,兩種方案各有優缺點:1步法操作便捷,依從性較高,診斷閾值低導致確診率高,可能增加患者壓力和醫保負擔,2步法在第二步時可能存在較低的回訪率,漏診率增大?；陔S機對照試驗和流行病學研究,1步法更得到了世界衛生組織和國際糖尿病與妊娠研究小組的認可。

兩部指南對于疾病的診斷標準基本一致,但CMA指南取消了OGTT 2h血糖≥11.1mmol/L的PGDM診斷標準。由于人種不同,血糖特點可能存在差異,有研究表明歐美人和亞洲人存在糖代謝差異,單獨OGTT 2h血糖≥11.1mmol/L的PGDM女性,產后檢查僅10.7%達到糖尿病診斷標準[28]。OGTT 2h血糖指標對于PGDM的診斷建議臨床結合其他指標進行綜合考慮,以便明確診斷。由于孕期HbA1c水平易受到血糖水平和紅細胞壽命影響而波動,國內外指南和共識認為HbA1c篩查不作為常規推薦。ADA指南推薦所有PGDM女性進行多學科會診,CAM指南推薦針對PGDM合并其他并發癥女性進行多學科會診,這可能與醫療模式差異和醫療資源有限有關。

基于生活方式的差異,兩部指南對于飲食的推薦計劃不同,ADA指南推薦高糖高脂為主,未推薦最佳攝入量,未建議孕婦與普通婦女熱量需求有差別,但強調個體化營養評估。CMA指南推薦高碳水化合物為主,細化推薦孕期不同階段攝入量。不同人群可根據自身飲食習慣進行飲食計劃制定。

在條件允許情況下,藥物推薦首選胰島素,二甲雙胍和格列本脲缺乏長期安全性證據支撐一線使用。預測性低葡萄糖暫停(predictive low glucose suspend,PLGS)技術在普通人群中能降低葡萄糖[29],技術上可能適用于妊娠期,因預測性中止胰島素的葡萄糖閾值下限處在夜間和妊娠前期葡萄糖目標范圍內,但妊娠期使用尚需更多安全數據支撐。

2024年ADA指南推薦規范化治療妊娠合并糖尿病的同時,繼續深化以患者為中心的個體化治療理念,倡導多因素管理應貫穿整個孕前、孕中、產后,體現了全生命周期理念。