血清25-羥維生素D3水平對帕金森病伴腦小血管病患者認知障礙的預測價值

宋曉贇,楊改清,張曉藝

1)新鄉醫學院三全學院病理學教研室 河南新鄉 453003 2)鄭州大學附屬鄭州中心醫院神經內科 鄭州 450007

2030年中國將有500萬的帕金森病(Parkinson′s disease,PD)患者,約占全世界PD患者的一半[1]。PD是一種常見于中老年人的神經系統退行性疾病,起病隱匿、發展緩慢,臨床表現存在高度異質性,可有運動遲緩、靜止性震顫和肌強直、認知障礙、精神情感異常、自主神經功能障礙等表現[2]。另一種與年齡密切相關的疾病腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD),指腦部小血管病變引起的一系列臨床、影像綜合征[3],臨床表現與PD有重疊,也可出現運動障礙、認知障礙、精神情感異常、自主神經功能障礙。近年來相關研究[4-5]證實,PD與CSVD存在共患病情況,PD 患者伴CSVD的比例可高達76%。PD伴CSVD發生認知障礙的早期階段損傷程度低,臨床難以發現。隨著人口老齡化的加劇和人均壽命的延長,我國老年人認知障礙發病率逐年上升[5],嚴重影響患者的生活質量、生存壽命、社會功能。維生素D(vitamin D,VD)不僅可調節人體鈣離子穩態和骨形成,還具有神經營養、抗氧化應激、抗炎、調節神經信號傳遞、調節神經免疫等保護中樞神經系統的作用。近年相關研究[6]發現,血清25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25-(OH)D3]不足或缺乏影響PD、CSVD、多發性硬化等神經系統疾病的發生和發展過程。本研究著重探討PD伴CSVD患者血清25-(OH)D3水平與認知障礙的關系,以期為疾病預防和臨床診療提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2018年6月至2022年10月鄭州大學附屬鄭州中心醫院神經內科收治的PD伴CSVD患者125例為研究對象。病例納入標準:①符合《中國帕金森病的診斷標準:2016版》[2]。②符合《中國腦小血管病診治專家共識2021》[3]中CSVD的影像學診斷標準。③頭顱磁共振影像學及臨床資料完善。④年齡60～75歲。排除標準:①磁共振成像的DWI序列提示有新發腦梗死病變。②顱內外大血管狹窄程度﹥75%、有顱內出血性疾病。③有梗死直徑﹥15 mm的缺血性卒中病史或心源性腦梗死病史。④有免疫脫髓鞘、代謝、毒性、感染性等非血管性腦白質病變。⑤有阿爾茲海默癥、多發性硬化、癲癇等其他神經系統疾病。⑥近期有腦部外傷或外科手術史(如腦深部電刺激術等)。⑦有休克、癌癥、血液系統及風濕免疫系統疾病、嚴重心肺疾病等全身性疾病。⑧近期服用促智藥物及免疫抑制劑。⑨精神發育遲滯或有精神疾病。⑩近半年內服用VD和鈣。本研究經該院倫理委員會批準(倫理編號202045),所有患者均簽署知情同意書。

1.2 觀測指標入院時收集患者的臨床資料并進行指標測定。①一般資料:包括性別、年齡、BMI、受教育程度,既往有無糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙史。②H-Y分期:H-Y分期共分為0～5期,分期越高,病情越嚴重。0期,無體征;1.0期,單側患病;1.5期,單側患病,并影響到中軸的肌肉;2.0期,雙側患病,未損害平衡;2.5期,輕度雙側患病,姿勢反射稍差,但是能自己糾正;3.0期,雙側患病,有姿勢平衡障礙,后拉試驗陽性;4.0期,嚴重的殘疾,但是能自己站立或行走;5.0期,不能起床,或生活在輪椅上。③MoCA評分:MoCA總分30分,文化程度初中及以下加1分,總分≥26分為認知正常,<26分為認知障礙。④血細胞計數:采集研究對象清晨空腹靜脈血3 mL,應用Sysmex公司全自動血細胞分析儀XN9000測定白細胞計數(WBC)、紅細胞計數(RBC)、血小板計數(PLT)。⑤采集研究對象清晨空腹靜脈血3 mL,應用上?；葜猩锟萍加邢薰救詣犹腔t蛋白(glycated hemoglobin,HbA1C)分析儀MQ-6000測定HbA1C。⑥采集研究對象清晨空腹靜脈血3 mL,應用美國雅培公司全自動化學發光免疫分析儀i2000SR測定血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平。⑦采集研究對象清晨空腹靜脈血5 mL,應用美國雅培公司全自動生化分析儀C16000測定血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、甘油三酯(triglyceride,TG)、胱抑素C (cystatin C,Cys-C)、尿酸(uric acid,UA)水平。⑧采集研究對象清晨空腹靜脈血5 mL,經3 500 r/min離心15 min后,取上層血清,采用乳膠增強免疫比濁法測定血清C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平,試劑盒購自上?；葜猩锟萍加邢薰?嚴格按試劑盒說明書操作。⑨采集研究對象清晨空腹靜脈血3 mL,經3 500 r/min離心10 min后,取上層血清,應用羅氏公司e601型全自動電化學發光免疫分析儀以及配套試劑盒測定血清 25-(OH)D3水平,嚴格按試劑盒說明書操作。

1.3 研究分組根據MoCA評分標準,25例中確定PD伴CSVD患者認知正常65例(非認知障礙組),發生認知障礙60例(認知障礙組)。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料的比較兩組患者年齡、性別、BMI、糖尿病病史、吸煙史、WBC、RBC、PLT、CRP、TC、LDL、HDL、TG、HbA1C、UA水平比較,差異均無統計學意義;兩組受教育程度、高血壓病史、高脂血癥史、H-Y分期、Hcy、Cys-C、25-(OH)D3水平比較,差異有統計學意義。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 影響PD伴CSVD患者認知功能的相關因素分析以認知障礙(是=1,否=0)為因變量,以受教育程度(大專及以上=3,高中及中專=2,初中及以下=1)、高血壓病史(有=1,無=0)、高脂血癥史(有=1,無=0)、H-Y分期(計量資料)、Hcy(計量資料)、Cys-C(計量資料)、25-(OH)D3(計量資料)為自變量,進行Logistic回歸分析,結果顯示受教育程度、Cys-C、25-(OH)D3為影響患者認知功能的因素。見表2。

表2 影響PD伴CSVD患者認知功能的Logistic回歸分析結果

2.3 25-(OH)D3、Cys-C和25-(OH)D3模型預測PD伴CSVD患者發生認知障礙的ROC曲線分析結果見圖1、表3。25-(OH)D3模型為:ln(P/1-P)=0.098×Hcy+1.551×Cys-C-1.440×25-(OH)D3-5.922×初中及以下(是=1,否=0)-6.663×高中及中專(是=1,否=0)+0.516,其預測PD伴CSVD患者發生認知障礙的AUC大于25-(OH)D3、Cys-C(Z=4.123和5.794,P均<0.001);而25-(OH)D3的預測效果與Cys-C一致(Z=1.519,P=0.129)。

圖1 25-(OH)D3、Cys-C和25-(OH)D3模型預測PD伴CSVD患者發生認知障礙的ROC曲線

表3 各指標預測認知障礙的ROC曲線分析結果

3 討論

目前PD伴CSVD患者認知障礙的診斷主要通過臨床表現,以及常用的MoCA量表和MMSE量表。MoCA量表增加了對執行功能和注意力方面的評估,較MMSE量表對輕度認知障礙具有更高的敏感度。有研究[7]表明,MoCA量表具有很好的信效度,以26分為截斷值,對老年人進行輕度認知障礙的篩查,其敏感度和特異度分別為90%、87%。所以本研究采用MoCA量表篩選認知障礙的PD伴CSVD患者。

既往研究[8]發現,VD的中樞神經系統作用有以下幾方面:①神經營養作用。②抗氧化應激作用。③抗炎作用。④參與神經信號傳遞的作用。⑤神經免疫調節作用。臨床上常選擇半衰期長、穩定性好的血清25-(OH)D3評估個體VD水平[9]。有研究[10-12]發現,血清25-(OH)D3不足或缺乏與PD和CSVD的發病風險、疾病嚴重程度以及部分臨床癥狀相關。有研究[13-14]證實,血清25-(OH)D3不足或缺乏與認知障礙顯著相關。也有研究[15]發現,血清25-(OH)D3不足或缺乏與某些特定認知域的認知功能下降相關。然而,其他研究[16]結論與之不一致,發現血清25-(OH)D3缺乏與認知障礙無關。本研究結果顯示,在PD伴CSVD認知障礙和認知功能正?；颊咧醒?5-(OH)D3水平分別為(8.04±2.12)、(12.13±4.79)μg/L。Logistic回歸分析結果顯示,血清25-(OH)D3是PD伴CSVD患者認知功能的影響因素,其預測認知障礙的截斷值為10.38 μg/L,AUC為0.770,敏感度64.6%,特異度88.3%。

有研究[17]顯示,Cys-C在神經系統的相關組織內存在豐富表達,可能參與一些神經細胞的病理改變,可以誘導小膠質細胞的激活,誘發神經毒性,損害多巴胺神經元等。也有研究[18]認為,Cys-C具有大腦的神經保護作用。研究[19]發現,Cys-C是老年人認知障礙的危險因素。本研究結果顯示,Cys-C是PD伴CSVD患者認知障礙的危險因素。血清Cys-C預測PD伴CSVD患者認知障礙的截斷值為0.96 mg/L,AUC為0.647,敏感度為76.7%,特異度為53.8%。既往研究[20]發現,受教育程度為患者認知障礙的影響因素,本研究結果與之一致。

將這些影響PD伴CSVD患者認知功能的因素納入并建立預測模型,發現25-(OH)D3模型的敏感度和特異度明顯增高,敏感度86.7%,特異度98.5%。這可能與影響認知功能的因素是多方面的有關。因此,對入院患者進行綜合評估十分重要。

綜上所述,血清Cys-C為PD伴CSVD患者認知障礙的危險因素,受教育程度、血清25-(OH)D3為PD伴CSVD患者認知功能的保護因素。血清25-(OH)D3水平低于10.38 μg/L時,PD伴CSVD患者發生認知障礙的風險明顯增高。25-(OH)D3模型對PD伴CSVD患者認知障礙的風險預測更有價值。臨床上可結合上述因素制定針對性早期防控措施,從而減少PD伴CSVD患者認知障礙的發生或延緩進展,提高患者生活質量。