康萊特注射液聯合一線含鉑化療藥物治療中晚期非小細胞肺癌的meta 分析

周勝藍 郭 勇

肺癌是第二大最常見的癌癥，約占確診癌癥的11.4%和死亡人數的18.0%[1]。肺癌是全球性的健康問題，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占80%～85%[2]，約70%的NSCLC 確診時已是晚期[3]。中晚期NSCLC患者預后差，尤其轉移性NSCLC 患者的5 年生存率約為7%，許多患者的生存時間不會超過1 年[4]。對于不能進行手術治療的患者來說，化療成為主要的治療手段，其中常用的長春瑞濱聯合順鉑（NP）方案，具有有效、經濟的優點，但是化療的同時伴隨許多不良反應[5]，在幫助患者順利渡過化療期的過程中，中醫藥輔助治療取得了顯著的成效。薏苡仁是一味利水滲濕的中藥，兼具排膿、除痹、解毒等功效，康萊特注射液以薏苡仁提取物為有效成分，功效為抑制腫瘤細胞，增強免疫，另有一定的抗惡病質和止痛的效果，也能減少化療相關不良反應[6]。當前有較多康萊特注射液聯合NP 化療方案治療中晚期NSCLC 的隨機對照研究（RCTs），在本文納入的研究中，多數認為康萊特注射液聯合組能提高疾病控制率（DCR）[7-14]。也有研究結果顯示，聯合治療組在DCR 上并不優于單純化療組[15-16]。在研究康萊特注射液聯合治療對于患者疾病控制作用的同時，本文采用meta 分析的方法論證其對于骨髓功能抑制和胃腸道反應的發生率、KPS 評分改善率以及免疫功能的作用。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由兩名研究員分別通過計算機檢索知網、VIP、萬方、Sinomed、Pubmed、Embase、Cochrane Library 等數據庫，搜集康萊特注射液聯合NP 方案治療NSCLC 的RCTs，檢索時限為最初建庫至2023年3 月20 日。中文檢索詞：（康萊特OR 薏苡仁）AND（NP 方案OR NP 化療OR NP 方案化療OR 長春瑞濱聯合鉑OR 長春瑞濱OR 鉑）AND（非小細胞肺癌）AND（隨機對照OR RCT OR 隨機）；英文檢索詞：（Kanglaite）AND（NP program OR vinorelbine OR cisplatin）AND （non -small cell lung cancer）AND（randomized controlled trial）。

1.2 納入標準 （1）研究類型：國內外公開發表的康萊特注射液+NP 方案治療NSCLC 相關的RCT；（2）研究對象：經病理明確診斷為NSCLC，臨床分期為不可手術的中晚期，不限制年齡、性別、種族等，預計生存期≥3 個月；（3）干預措施：觀察組康萊特注射液聯合NP 化療，對照組單純NP 方案化療。

1.3 排除標準 （1）研究對象合并嚴重慢性或精神疾病的患者；（2）聯合其他中成藥治療或放療或手術或靶向治療的；（3）重復文獻；（4）全文及相關資料不能獲??；（5）會議論文、回顧性研究、綜述以及系統評價；（6）動物及細胞實驗。

1.4 結局指標 （1）DCR：將WHO 制定的實體瘤客觀療效評價標準作為參考，將結局指標劃分為完全緩解（CR，持續4 周病灶完全消失）、部分緩解（PR，持續4 周病灶縮小≥50%）、穩定（SD，病灶縮?。?0%，或增大≤25%）、進展（PD，病灶增大＞25%或出現新的病灶）；計算公式為DCR=[（CR+PR+SD）/總例數]×100%；（2）KPS 評分改善率：提高≥10 分例數/總例數；（3）化療不良反應發生率：根據《WHO 抗癌藥急性及亞急性毒性分級標準》，包括Ⅰ-Ⅳ級骨髓抑制，胃腸道相關反應（惡心嘔吐、腹瀉）；（4）免疫功能（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。

1.5 篩選文獻及提取資料 使用NoteExpress 文獻管理軟件剔除檢索到的重復文獻，文獻的初篩和納入由兩位研究員根據納排標準獨立進行，首先閱讀文獻題目及摘要進行初篩，之后全文仔細閱讀對符合標準的文獻進行納入。使用Excel 軟件，記錄篩選后納入文獻的相關資料（見表1），當出現意見不一致時，則通過討論解決。

表1 納入文獻的相關資料

1.6 納入文獻的偏倚風險評價 將Cochrane 偏倚風險評估工具作為參考，對每個納入研究的偏倚風險進行評價。

1.7 數據合并及Meta 分析 本研究的數據合并以及Meta 分析通過RevMan 5.4 軟件完成，對于二分類變量及連續性變量的統計效應量分別使用相對危險度（RR）和均數差（MD），并且都采用95%置信區間（95%CI）來表示。采用卡方檢驗和I2檢驗進行異質性分析，當P＞0.05，I2＜50%時，提示各項研究之間無顯著異質性，此時選用固定效應模型計算合并統計量，而當P≤0.05 或I2≥50%時，提示存在顯著異質性，選用隨機效應模型計算合并統計量。最后，發表偏倚使用漏斗圖來展示和評估。

2 結 果

2.1 文獻篩選 通過檢索共獲得331 篇文獻，經過篩選后最終納入19 個RCT，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 篩選文獻的流程及對應結果

2.2 納入文獻的質量評價 納入的總計19 項研究中[7-25]，3 項描述了具體的隨機分配方法，評估為低風險，其中1 項采用紙袋法[7]，2 項研究采用隨機數字表法[12，14]，1 項研究按照病歷單雙號分配[17]，評估為高風險，其他剩余15 項并未描述隨機分配的方法，評價為不清楚；所有研究中均無分配隱藏和雙盲實施情況，結局評估中盲法的實施也未被明確描述，評價為不清楚；所有研究均有完整的結局數據且未對研究結果進行選擇性報告，評價為低風險。由于信息展示不全，所有研究在其他偏倚來源上評價為不清楚，見圖2。

圖2 偏倚風險圖

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 DCR 16 項研究[7-17，19-22，24]被納入，異質性檢驗提示P=0.01，I2=50%，存在異質性，故采用隨機效應模型，合并統計量后分析，結果顯示比較與NP 方案化療，康萊特注射液聯合NP 方案有更好的DCR[RR=1.12，95%CI（1.04，1.20），Z=3.16，P＜0.05]，差異具有統計學意義，見圖3。

圖3 康萊特注射液聯合NP 方案對比單純NP 化療治療中晚期非小細胞肺癌疾病控制率的分析

將DCR 作為結局指標，根據康萊特注射液使用劑量的不同進行亞組分析，其中有5 個研究[7，9，11-12，19]使用劑量為100 mL，9 個研究[8，10，13，15-17，20，22，24]使用劑量為200 mL，2 個研究[14，21]使用100 mL 和200 mL，但未給出相應人數，無法納入亞組分析。對14 個研究進行亞組分析后結果顯示康萊特注射液100 mL 組中，實驗組的DCR 優于對照組，且具有統計學意義[RR=1.14，95%CI（1.03，1.27），P＜0.05]，康萊特注射液200 mL 組異質性顯著（P=0.003，I2=66%），且兩組DCR 比較無統計學意義[RR=1.10，95%CI（0.99，1.21），P=0.07]?？傮w異質性檢驗P=0.009，I2=53%，存在顯著異質性，Z=2.70，P=0.007，兩個亞組總體比較差異具有統計學意義（Z=2.70，P=0.007），見圖4。

圖4 康萊特注射液使用劑量的亞組分析

2.3.2 骨髓功能抑制 血三系包括白細胞、血小板、血紅蛋白下降發生率的比較，分別納入13[7-14，18-20，22-23]、9[8-10，12，18-20，22-23]、6[9，12，18-20，22]項研究，其中白細胞下降率采用隨機效應模型，其余采用固定效應模型，結果顯示，與單純NP 方案化療比較，康萊特注射液聯合NP方案能更有效地減少白細胞下降[RR=0.65，95%CI（0.49，0.87），P＜0.05]、血小板下降[RR=0.69，95%CI（0.58，0.81），P＜0.05]、血紅蛋白下降的發生率[RR=0.58，95%CI（0.43，0.79），P＜0.05]，差異具有統計學意義，見圖5-7。

圖5 康萊特注射液聯合NP 方案對比單純NP 化療治療中晚期非小細胞肺癌白細胞下降率比較

圖6 康萊特注射液聯合NP 方案對比單純NP 化療治療中晚期非小細胞肺癌血小板下降率比較

圖7 康萊特注射液聯合NP 方案對比單純NP 化療治療中晚期非小細胞肺癌血紅蛋白下降率比較

2.3.3 胃腸道反應發生率 納入11 項研究[7-8，10，12-14，17-18，20-22]，采用隨機效應模型，結果顯示，與單純NP方案化療比較，聯合方案能降低胃腸道反應發生率[RR=0.61，95%CI（0.46，0.80），P＜0.05]，差異具有統計學意義，見圖8。

圖8 康萊特注射液聯合NP 方案對比單純NP 化療治療中晚期非小細胞肺癌胃腸道反應發生率比較

2.3.4 KPS 評分改善率 納入8 項研究[7，9，13-14，16，22-23，25]，采用固定效應模型，結果顯示，與NP 方案化療比較，聯合方案能提高患者的KPS 評分改善率 [RR=1.67，95%CI（1.43，1.94），P＜0.05]，差異具有統計學意義，見圖9。

圖9 康萊特注射液聯合NP 方案對比單純NP 化療治療中晚期非小細胞肺癌KPS 評分改善率比較

2.3.5 免疫功能指標 分別對CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+進行分析，其中CD8+水平納入3 項研究[7，13，15]，其余各納入4 項研究[7，13，15，24]，各項研究中兩組在治療之前相關指標差異均無統計學意義。對治療后指標進行分析，對CD4+/CD8+采用固定效應模型，余采用隨機效應模型，結果顯示，聯合方案組能更好地提高患者的CD3+[MD=3.65，95%CI（0.47，12.10），P=0.03]、CD4+[MD=3.65，95%CI （0.66，6.64），P=0.02]、CD4+/CD8+[MD=0.34，95%CI（0.27，0.40），P＜0.05]，具有統計學意義（見圖10、11、13），在CD8+水平比較中[MD=-0.99， 95%CI（-4.26，2.28），P=0.55]，差異不具有統計學意義，見圖12。

圖10 康萊特注射液聯合NP 方案對比單純NP 化療治療中晚期非小細胞肺癌CD3+水平比較

圖11 康萊特注射液聯合NP 方案對比單純NP 化療治療中晚期非小細胞肺癌CD4+水平比較

圖12 康萊特注射液聯合NP 方案對比單純NP 化療治療中晚期非小細胞肺癌CD8+水平比較

圖13 康萊特注射液聯合NP 方案對比單純NP 化療治療中晚期非小細胞肺癌CD4+/CD8+水平比較

2.4 發表偏倚 使用DCR 作為指標，繪制了漏斗圖用于分析是否存在發表偏倚。結果顯示散點分布基本對稱，這表明本次納入研究不存在發表偏倚。見圖14。

圖14 疾病控制率為指標的漏斗圖

2 討 論

康萊特注射液具有減少癌細胞增長繁殖、抑制腫瘤轉移及血管生成、提高機體免疫功能，減輕化療帶來的毒副反應、減少耐藥發生的作用[26-27]。本研究共納入了19 項RCT，對康萊特注射液聯合NP 化療方案治療中晚期NSCLC 的效果進行系統評價，結果表明聯合治療組在多方面顯示出更有益的效果。

研究的主要結局終點是DCR，為一個短期療效評價的關鍵指標，康萊特注射液聯合組在改善DCR上顯著優于單純化療組（P＜0.00001），這項結果也表明了康萊特注射液輔助一線含鉑化療治療中晚期NSCLC 的有效性，對臨床應用康萊特注射液具有指導意義。

次要結局指標包括化療相關不良反應的發生率、患者生活質量及免疫功能。首先是化療相關不良反應的發生率，本研究的化療為NP 方案，包括長春瑞濱及順鉑，長春瑞濱是通過干擾細胞有絲分裂期微管蛋白的聚合產生細胞毒作用，而順鉑是通過損傷DNA、阻滯細胞周期抑制腫瘤細胞，在抗腫瘤的同時會帶來許多毒副作用，常見的如骨髓抑制及胃腸道反應[28]，結果表明，康萊特注射液聯合組能有效降低骨髓抑制（白細胞、血小板、血紅蛋白減少）發生率，提高患者對化療的耐受，改善患者預后。中晚期非小細胞肺癌的生活質量尤為重要，KPS 評分是用于評估患者身體狀況和生活質量的方法，得分越高，身體狀況越好，也越能忍受治療帶來的副作用，本研究采用KPS 評分改善率進行分析，結果顯示聯合組有著更高的KPS 評分改善率。T 細胞亞群在抗腫瘤中發揮著重要作用，尤其高水平的CD4+T 細胞和CD4+/CD8+比例與NSCLC 預后密切相關[29]，康萊特注射液能增強人體自然殺傷細胞以及吞噬細胞的功能，從而改善患者的免疫功能，減輕化療對免疫功能的抑制[30]，本研究結果也顯示康萊特注射液聯合治療組更能提高CD4+和CD4+/CD8+水平。

本研究仍然存在局限性，如納入的研究在隨機分配方法、分配隱藏和盲法等方面存在偏倚，需要進行更多、更高質量的RCT 來進一步驗證結果；所有RCT 都是在相對較短的時間內進行，無法評估其他重要的生存結果，如3 年、5 年生存率等。