HER-2低表達與HER-2陰性早期乳腺癌臨床與病理特征及NACT效果對比*

段帥 地力木拉提·艾斯木吐拉 郭晨明 李慧芳

(新疆醫科大學第一附屬醫院乳腺外科,新疆 烏魯木齊 830054)

乳腺癌(Breast cancer,BC)已經占據女性新發癌癥的首位,死亡率也升至第四位,相較于發達國家5年生存率為90.9%,我國僅為82%[1],如何在當前分子亞型分類基礎上,不斷探索亞型間差異性,細化分子分型或尋找新突破,以致實施更為精準的治療及提高生存率是需要不斷探索的問題。目前人表皮生長因子受體-2(Human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)表達的判定采用二分法,即HER-2陰性或陽性,但當前的免疫組織化學(Immunohistochemistry,IHC)方法已然可以將IHC0與IHC1+、IHC2+且FISH/ISH陰性區分開來,然而兩者的區別在臨床上沒有體現,而且在實際應用中通常被合并,其治療依然局限在Luminal型和三陰型的診療范疇,且尚不清楚目前IHC方法檢測到的HER-2低表達腫瘤是否具有明確的腫瘤生物學特性及代表了新的BC亞型。因此,HER-2低表達與HER-2陰性是否在臨床與病理特征及對新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy,NACT)反應等方面存在差異性是一個值得深入研究的問題,這將對臨床治療產生積極影響。本研究將HER-2低表達與HER-2陰性早期BC的病歷資料予以回顧性分析,從而評價兩種HER-2表達狀態的早期BC在臨床與病理特征及對NACT反應的差異性,以期為后續HER-2低表達的準確定義及針對性治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月—2022年7月就診于新疆醫科大學第一附屬醫院乳腺外科行NACT及手術治療的137例早期BC患者的臨床與病理資料行回顧性分析,根據化療前HER-2狀態分為HER-2低表達組(94例)和HER-2陰性組(43例),并進一步根據激素受體狀態(HR+/-)劃分為HR+/HER2-low組(74例)和HR+/HER2-zero組(28例)以及HR-/HER2-low組(20例)和HR-/HER2-zero組(15例)四個亞組。

1.2 納入與排除標準 納入標準:①年齡≥18歲。②經空心針或麥默通穿刺組織學證實為乳腺浸潤性導管癌。③除禁忌癥外均行細針涂片或空心針穿刺明確腋窩淋巴結狀態。④臨床I-III期,接受NACT后進行手術治療,且手術方式以乳腺癌診療指南為嚴格指導。⑤臨床與病理資料完整者。排除標準:①HER-2陽性(IHC +3或IHC +2 FISH/ISH擴增)或IHC +2 FISH/ISH不明確者。②腫瘤病理特征或臨床資料不足者。③有同步或不同步乳腺癌史、或合并其他同步浸潤性癌者。

1.3 HER-2陰性、低表達和ER、PR陽性閾值的評定標準 HER-2檢測參考《乳腺癌HER-2檢測指南(2019版)》[2]和《人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識2021版》[3]。HER-2陰性[4]為:IHC0,<1%細胞核著色;HER-2低表達為:IHC1+或IHC2+且FISH陰性,1%～10%細胞核著色。ER、PR免疫組織化學檢測的陽性閾值[5]為≥1%。

1.4 NACT后腫瘤靶病灶的療效評價、手術后病理評估與pCR的判定 NACT后靶病灶的療效評價以RECIST1.1為指導,常規于每兩個化療周期后行乳腺超聲、CT或MRI復查,并依據病情需要適當增加復查頻次。完全緩解(Complete response,CR)為所有靶病灶消失、無新病灶出現;部分緩解(Partial response,PR)為靶病灶最大徑之和減少≥30%;疾病進展(Progressive disease,PD)為靶病灶最大徑之和至少增加≥20%或出現新病灶;疾病穩定(Stable disease,SD)為介于PR和PD之間;客觀緩解率(Objective response rate,ORR)等于CR與PR之和。另外,如NACT過程中評估化療效果欠佳,經乳腺腫瘤多學科討論后改行手術或調整方案續行化療。手術后病理評估以Miller&Payne(M&P)評分系統為參考,并將M&P5級且淋巴結陰性定義為pCR[6]。

1.5 觀察指標 主要包括:兩組患者一般資料,如年齡、BMI、月經狀態、化療方案和周期、手術方式。組間及亞組間NACT前臨床與病理特征,如TNM分期、組織學分級、雌孕激素受體和Ki-67狀態、分子亞型;NACT后病理特征及療效評價,如靶病灶客觀緩解率及腋窩淋巴結縮小比例、雌孕激素受體與Ki-67及術后腋窩淋巴結病理狀態、病理M&P分級、組間及亞組間pCR率等相關指標。

2 結果

2.1 兩組患者患病率及亞組占比情況 HER2-low組患病率顯著高于HER2-zero組(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者患病率及各亞組占比情況[n(×10-2)]Table 1 Prevalence of patients in the two groups and proportion of each subgroup

2.2 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、BMI、月經狀態、化療方案和周期、手術方式差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者一般資料對比Table 2 Comparison of general data of the two groups of patients

2.3 對兩組患者NACT前的臨床和病理指標比較 HER2-low組有較高的ER陽性率,且Ki-67<35%的比例顯著低于HER2-zero組,差異均有統計學意義(P<0.05);但兩組在cT(%)、 cN(%)、臨床分期、組織學分級PR狀態及分子亞型等方面差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者NACT前臨床與病理指標對比[n(×10-2)]Table 3 Comparison of pre-NACT clinical and pathological indexes in the two groups

2.4 兩組患者NACT后行療效評價及臨床與病理指標比較 HER2-low組雌激素受體(ER)陽性率及Ki-67<35%的比例均較HER2-zero組高, HER2-low組ORR顯著低于HER2-zero組,差異均有統計學意義(均P<0.05);但兩組在腋窩淋巴結縮小比例、術后腋窩淋巴結病理狀態、手術后M&P分級及組間pCR率等預后指標方面差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者NACT后臨床與病理指標對比及療效評價[n(×10-2)]Table 4 Comparison of clinical and pathological indexes and efficacy of NACT in the two groups

2.5 兩組患者 HR-亞組間的pCR率比較 HR-亞組中HR+/HER2-low組的pCR率顯著低于HR-/HER2-zero組(P<0.05),見表5。

表5 亞組間pCR率對比[n(×10-2)]Table 5 Comparison of pCR rates between subgroups

2.6 HR-亞組患者行NACT前臨床與病理指標對比 HR-/HER2-low組具有較高的組織學分級和較低的Ki-67<35%狀態,差異均有統計學意義(P<0.05),見表6。

表6 HR-亞組患者NACT前臨床與病理指標對比Table 6 Comparison of clinical and pathological indexes before NACT in HR-subgroups patients

3 討論

HER-2狀態在BC的療效預測和預后判斷中具有重要作用,根據浸潤癌細胞膜染色的完整性和強弱分為陰性、低表達及陽性三種狀態,研究[7-8]證實HER-2陽性已然獲益于抗HER-2的治療,HER-2低表達作為當前定義的中間狀態,是否在臨床特征及分子病理層面區別于HER-2陰性,是決定其能否潛在獲益于抗HER-2治療或新的治療手段的前提。當前關于兩者差異性的報道并不一致,而且現有關于轉移性HER-2低表達BC患者中新型抗體-藥物偶聯物的最新結果對HER-2二分法提出了挑戰[9]。本研究發現HER-2低表達較HER-2陰性BC有較高的患病率(68.6% vs 31.4%),國外報道[10-12]中其患病率在40%～50%之間,而一項納入我國12467例HER-2真實世界的研究[13]發現其數量在臨床中占比高達54%。不同患病率的原因在于ICH0和ICH1+之間的區別還沒有臨床意義,從而影響了病理學家評估的準確性,有研究在對ICH0的病例行復查后只有15%的一致性,多數被重新歸類為ICH1+。也說明HER-2低表達BC的龐大數量,為此加強HER-2低表達群體特異性研究以期使此類患者的治療更加精準化、多樣化、臨床獲益最大化,對提升我國BC總體生存率具有重要意義。

在一般資料無差異的基礎上,本研究發現HER2-low組在NACT前后均具有較高的ER陽性率(約75%),這在相關研究[14-17]中得到相似的結論(ER陽性率為60-85%),并認為HER-2低表達可以被鑒定為與HER-2陰性不同的臨床實體,特別是在HR+亞組,可能存在更復雜的HER-2低表達分子景觀。而且在總體人群中,HER-2低表達轉移性BC的存活時間明顯延長,在HR+亞組延長更為顯著[23]。因此有研究[18]認為,轉移性HR+較HR-/HER-2低表達BC的預后更好。這種結果可能在于HER-2與ER mRNA水平間重要相關性使ER蛋白高度表達[19],從而獲得更多內分泌治療機會,延長了生存周期。但也有研究[20]認為HER-2的低表達不影響預后,且復發率更高,并認為HER-2的低表達可能是HR+/BC治療的抵抗因子,激素受體和HER2信號通路間的交叉作用干擾了內分泌治療的效果。因此,HR+/HER-2低表達BC患者ER與HER-2間的密切聯系是否會或如何去影響內分泌藥物的治療效果還有待進一步研究。本研究結果顯示兩組在腋窩淋巴結縮小比例、術后腋窩淋巴結病理狀態、M&P分級及組間pCR率等預后指標方面差異無統計學意義,但HER2-low組靶病灶客觀緩解率顯著低于HER2-zero組,且在HR-/HER-2低表達BC亞組中的pCR率顯著降低?；诖?本研究進一步對HR-亞組NACT前臨床與病理指標行對比,發現HR-/HER2-low組出現更多的高組織學分級和更低的Ki-67狀態。而且在組間HER2-low組Ki-67<35%的比例亦顯著高于HER2-zero組,差異均有統計學意義。

盡管在Ki-67表達水平方面,本研究與既往研究[21]結果一致。但也有研究[14]認為HER-2陰性BC主要為II期腫瘤,而HER-2低表達BC出現更多的III期腫瘤但Ki-67中位數更低。Ki-67增殖指數是pCR的正向預測因子,也是影響生存的負向預后因子,Ki-67增殖指數高的腫瘤具有更強的生物學活性,而高組織學分級代表了更幼稚、異型性更明顯、生長更活躍,惡性程度更高的腫瘤實體,與化療效果及預后密切相關。本研究中HR-/HER-2低表達BC具有相對較高的組織學分級和較低的Ki-67狀態,因此在一定程度上解釋了其pCR率低的原因。

在NACT療效方面,有研究[22]認為在非轉移性環境中,HER-2低表達與HER-2陰性BC對NACT的反應沒有顯著影響,并在一項既往報道[23]中發現,兩者的pCR率也沒有顯著差異。但也有報道[24]顯示,HER-2低表達BC在NACT后的pCR率更低、隨訪時間點的復發/進展比例更高,并在一項納入1098例BC的研究[17]中,HER-2低表達BC的pCR率明顯低于HER-2陰性,且在HR+亞組中pCR率降低更為顯著。本研究中兩組在治療手段上并無差別,但HER-2低表達BC的ORR值更低,因此這種治療上的無差別性是否能夠全面覆蓋或精準針對HER-2低表達群體有待進一步去評判。但結合本研究結果及當前多數研究更傾向于HER-2低表達BC對化療的反應性更差、pCR率更低、復發率更高,并認為其原因可能在于對經典化療方案的反應較差[15],因此調整經典化療方案可能帶來潛在獲益。

同時,最新研究[17]表明,新型抗體-藥物偶聯物的旁觀者效應足夠可以使HER-2低到中度表達即產生靶向治療效應,認為HER-2低表達BC可能存在潛在的靶點[25]。另外,關于HER-2低表達的精準定量檢測方法和重新定義也在積極探索[26],未來新的檢測方法可能帶來HER-2定量描述的變化。但本研究樣本量偏少、單中心病理檢查審核機制、回顧性研究性質以及單一的瘤體及腋窩淋巴結縮小的評價手段,并且缺乏患者的生存分析以進一步去驗證兩者的差異性,可能影響結果偏差,因此需進一步深入研究。

4 小結與展望

本研究結果提示,相較于HER-2陰性,HER-2低表達BC具有患病率和激素受體陽性率高、較低Ki-67表達水平,NACT后縮瘤效果較差,且在HR-亞組低pCR率等特征,同時發現HR-/HER-2低表達BC低pCR率與較高的組織學等級和較低的Ki-67狀態相關。另外,未來HER-2低表達BC可能會依據激素受體狀態(HR+/HR-)進一步細化,或依據新的定量檢測方法賦予新的定義,甚至被定義為新的BC分子亞型,并對臨床針對性、精準化和靶向治療產生積極影響。