忍冬屬植物中咖啡?？鼘幩犷惓煞旨捌湮张c代謝研究進展

田海濤,張喆,趙盼,李靜,張四喜,鄧志鵬

(1.山東中醫藥大學,山東 濟南 250355;2.吉林大學第一醫院藥學部,吉林 長春 130021)

忍冬科忍冬屬植物全球約有200余種,其中《中國植物志》收載97種,5亞種,18變種,廣泛廣布于全國各地,以中國西南部種類最多[1]?！吨袊幍洹?020年版收載忍冬屬(Lonicera)花類藥材2種,分別是金銀花和山銀花[2];《四川省中藥材標準》2010版收錄的川銀花,為忍冬屬植物細氈毛忍冬(L.similisHemsl.)、淡紅忍冬(L.acuminataWall.)的干燥花蕾或帶初開的花[3]。忍冬屬植物中含黃酮類、環烯醚萜類、有機酸類、三萜皂苷類、揮發油類等多種成分,其中咖啡?？鼘幩犷惓煞质怯袡C酸中占比較高的成分,具有抗菌、抗病毒、保肝、調節免疫等藥理作用[4]?，F階段對于咖啡?？鼘幩峤Y構及藥代動力學研究已有很多,以下對忍冬屬中咖啡?？鼘幩犷惢衔锛捌渌幋鷦恿W研究進行綜述。

1 結構類型

咖啡?？鼘幩犷惢衔锸怯煽鼘幩岷涂Х人峥s合而成,通過文獻查閱,統計出忍冬屬植物中至少有24種咖啡?？鼘幩犷惢衔?見表1),根據奎寧酸六元環上取代咖啡?；鶖的糠譃閱慰Х弱？鼘幩犷?1～11)、雙咖啡?？鼘幩犷?12～22)、三咖啡?？鼘幩犷?23、24),其中酯化物有甲酯、乙酯、丁酯及二聚綠原酸木脂素酯。

2 咖啡?？鼘幩犷惢衔锏奈?/h2>

該類化合物多通過口服進入體內,以綠原酸為代表的單咖啡?？鼘幩岬奈昭芯恳演^為全面,而雙咖啡?？鼘幩嵛昭芯可胁怀浞?其中1,5-O-二咖啡?？鼘幩崤c3,5-O-二咖啡?？鼘幩嵯嚓P吸收研究較豐富,3,4-O-二咖啡?？鼘幩崤c4,5-O-二咖啡?？鼘幩醿H有血藥濃度法吸收研究。

2.1 綠原酸吸收研究綠原酸吸收部位主要在小腸,且胃、小腸、大腸均有吸收。綠原酸經口服進入胃部后,少量會以原形快速吸收入血,大部分原形藥物進入小腸,進入小腸后的綠原酸分為3部分:①少量藥物以原形在小腸被吸收入血,十二指腸和回腸處的吸收速率最大;②部分藥物被小腸中的糖苷酶和酯酶水解生成奎寧酸和咖啡酸由腸道吸收代謝,在胃部和小腸被吸收入血的藥物約占總體1/3;③大部分藥物經過小腸進入大腸[38]。

綠原酸吸收機制以被動擴散為主,可能還包括主動轉運和易化擴散,在跨膜運輸中可能有運載體參與及一元羧酸轉運體介導,且綠原酸及其主要代謝物奎寧酸在腸道吸收中都存在主動外排運轉,導致兩種化合物整體腸道吸收較低[39]。

應用血藥濃度法對綠原酸的吸收研究較為豐富,研究對象包括大鼠、小鼠、家兔、比格犬等。在對比格犬和家兔靜脈注射綠原酸后,發現其藥動學曲線符合二室模型[40],而人體口服綠原酸后,其血漿濃度在1 h后達峰,2 h內逐漸下降至消失[41]。綠原酸吸收還受個體基因差異及食物的影響,基因會影響咖啡?？鼘幩峒捌浯x物酶和轉運體的多態性,并影響腸道菌群,進而影響相關化合物的吸收[42]?？崭菇o藥血漿中很快可檢測出咖啡酸,推測可能為空腹給藥,藥物很快由胃部進入小腸,在腸道上段被水解成咖啡酸[43]。

2.2 其他單咖啡?？鼘幩岬奈漳壳半[綠原酸和新綠原酸共同與綠原酸進行吸收研究,其吸收部位和機制與綠原酸相似,其中不同腸段吸收趨勢為:十二指腸>空腸>回腸>結腸。病理狀態下單咖啡?？鼘幩岬淖畲笪詹课缓蜋C制會發生一定的改變[44]。3種咖啡酸的Cmax和AUC,其大小順序為新綠原酸>隱綠原酸>綠原酸,新綠原酸在體內的吸收量較多[45]。

2.3 1,5-O-二咖啡?？鼘幩?,5-O-二咖啡?？鼘幩嵩诖笫笪覆颗c小腸處有少量以原形吸收,且小腸吸收大于胃部,部分藥物在進入小腸后被小腸黏膜吸收,在酶催化發生葡萄糖醛酸化和甲基化后經肝門進入肝臟后進一步代謝入血。未被小腸吸收的藥物會抵達大腸,被腸道菌群代謝。推測由于藥物本身是酸性化合物,在胃中主要以分子形式存在,有利于被動擴散經胃吸收入血[46]。具體藥動學參數見表2。

2.4 3,5-O-二咖啡?？鼘幩崮壳爱惥G原酸A吸收主要研究對象為大鼠,其吸收、代謝機制與單咖啡?？鼘幩犷惢衔镉兴煌?發現其在高濃度時腸道吸收無飽和性,推測化合物脂溶性較大可以通過細胞通道被動轉運,在各腸段吸收大小順序為回腸>空腸>十二指腸>結腸,在小腸處吸收較好[53]。此外,通過血藥濃度法探究異綠原酸A生物利用度,其體內藥動學行為符合二室模型。其強烈的肝首過效應是其生物利用度較低的原因之一[54]。具體藥動學參數見表3。

表3 3,5-O-二咖啡?？鼘幩崴巹訉W參數匯總

2.5 3,4-O-二咖啡?？鼘幩崞溲芯繉ο笾饕谴笫?給藥方式為灌胃和靜脈注射,藥動學結果見表4。研究顯示,異綠原酸B在5～20 mg·kg-1劑量范圍內,大鼠體內藥代動力學特征呈非線性[58]。

2.6 4,5-O-二咖啡?？鼘幩崮壳耙匝帩舛确ㄌ骄慨惥G原酸C吸收情況,Huang等[59]采用HPLC-MS/MS方法評價了大鼠灌胃和靜脈注射給藥綠原酸C的藥動學過程,發現在3個劑量下AUC和Cmax均與劑量呈正相關,并且生物利用度較低。

中藥提取物與復方制劑中含有多種化學成分,彼此之間相互影響,導致異綠原酸C藥代動力學研究結果與其單體研究有一定差異,具體藥動學參數見表5。

表5 4,5-O-二咖啡?？鼘幩崴巹訉W參數匯總

通過對比單、雙咖啡?？鼘幩崴巹訉W參數可以得知單咖啡?？鼘幩嵛諒娪陔p咖啡?？鼘幩?其原因可能有兩方面:①化合物結構中酯鍵會導致吸收降低,而單、雙咖啡?？鼘幩峤Y構中相差一個酯鍵;②雙咖啡?？鼘幩岱肿恿枯^高,可能會影響其在小腸的吸收[61]。

3 咖啡?？鼘幩犷惢衔锏拇x

咖啡?？鼘幩犷惢衔锎x主要依賴腸道菌群,以綠原酸為代表的單咖啡?？鼘幩岽x研究已較為深入,而雙咖啡?？鼘幩岽x以1,5-O-二咖啡?？鼘幩崤c異綠原酸A相關代謝研究較為充分,異綠原酸B、異綠原酸C僅見代謝產物結構鑒定研究。

3.1 綠原酸代謝近年來,綠原酸代謝研究主要是以大鼠、小鼠、家兔等為對象,給藥方式主要有灌胃、腹腔和靜脈注射等。綠原酸主要代謝部位是腸道,進入腸道后,大約有1/3被小腸吸收代謝,小腸中的糖苷酶和酯酶會將綠原酸水解生成奎寧酸和咖啡酸,大部分綠原酸進入大腸進行代謝,之后在肝臟代謝[62]。

現階段3種單咖啡?？鼘幩岫鄬Ρ妊芯?。灌胃給藥綠原酸、新綠原酸、隱綠原酸,3種化合物在大鼠體內共分別產生50、43、47種代謝產物,共有74種代謝產物,其體內代謝途徑主要是水解、異構化、甲基化、氫化、葡萄糖醛酸化及其復合反應[63]。結合網絡藥理學比較推測其代謝場所相似,主要在腸道代謝,之后在肝臟進一步代謝。

3.2 1,5-O-二咖啡?？鼘幩岽x1,5-O-二咖啡?？鼘幋笫笾饕x部位是腸道和肝臟[46],代謝途徑有甲基化、葡萄糖醛酸化、水解、異構化、還原反應,尿和膽汁排泄是其重要排泄途徑[64]。劉江林等[48]分析了人口服藥物后尿液中代謝產物,發現尿液中代謝產物主要是異構化、甲基化及葡萄糖醛酸代謝產物,推測其代謝途徑與大鼠基本相同,但在人體中代謝產物數遠多于大鼠。

3.3 異綠原酸A代謝異綠原酸A代謝研究尚未到臨床階段,現階段多以大鼠、小鼠為實驗對象。Wang等[65]分別檢測了大鼠灌胃、靜脈注射異綠原酸A后血漿、尿液、糞便中的代謝產物,并且在將藥物加入體外腸道菌群培養體系得到并檢測其代謝產物,共得到32種代謝產物,代謝途徑為水解、氫化、甲基化、脫羥基化、葡萄糖醛酸化和硫酸化反應。比較了2種給藥途徑代謝產物差異,靜脈注射代謝產物數量少于口服代謝產物數量,并且明確2種代謝產物產自腸道菌群,提示腸道為主要代謝場所。在前者研究基礎上,Gong等[66]采用高分辨質譜技術鑒定出異綠原酸A大鼠血漿中33種和組織中11種代謝產物。

3.4 其他代謝異綠原酸B和異綠原酸C僅見代謝產物研究,Zhao等[67]采用UHPLC-LTQ-Orbitrap MS檢測大鼠血漿、尿液、糞便和組織中異綠原酸B代謝物,檢測出67種代謝產物,14條代謝途徑。詹美榕等[68]檢測了大鼠灌胃給藥異綠原酸C后血漿和尿液中的代謝產物,血漿中奎寧酸和咖啡酸基團上都發生代謝反應,尿液中主要是咖啡酸基團的代謝反應,其代謝途徑有硫酸酯化、氫化、水合、脫水、甲基化、葡萄糖苷結合、葡萄糖醛酸結合反應。

4 結語

通過查閱相關文獻,筆者總結了忍冬屬植物中咖啡?？鼘幩犷惢衔锕灿?4種,其中單咖啡?？鼘幩?種,雙咖啡?？鼘幩?種,三咖啡?？鼘幩?種,咖啡?？鼘幩狨ヮ?3種?？Х弱？鼘幩犷惢衔镂张c代謝研究中綠原酸相關研究最多,少量原形藥物經胃與小腸吸收,部分原形被小腸黏膜中酶代謝,其余進入大腸后在腸道菌群發生廣泛代謝,代謝產物一部分入血,一部分進入肝臟發生進一步代謝,其吸收機制為被動擴散為主。隱綠原酸與新綠原酸吸收代謝與綠原酸相似。雙咖啡?？鼘幩嶂饕詹课辉谛∧c,機制為被動擴散,代謝部位主要在腸道和肝臟,代謝途徑均出現甲基化、葡萄糖醛酸結合、水解、異構化、氫化反應,其吸收代謝研究尚不充分,有待進一步研究。未見三咖啡?？鼘幩峒翱Х弱？鼘幩狨ヮ愇沾x研究,需進一步研究開發。本文對忍冬屬植物中咖啡?？鼘幩犷惓煞旨捌湮张c代謝研究進行總結,以期為此類化合物進一步深入研究提供幫助,也為忍冬屬中咖啡?？鼘幩犷愃幬镅芯块_發提供參考。