中藥配方顆粒研究現狀及問題思考

李高巖,楊一荻,曲范娜,劉奇斌,筆雪艷,

(1.黑龍江中醫藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040;2．黑龍江省藥品檢驗研究院,國家藥品監督管理局中藥質量研究與評價重點實驗室,黑龍江省中藥質量研究與評價重點實驗室,黑龍江 哈爾濱 150088)

隨著中醫藥行業的發展,出現了包含中藥配方顆粒在內的多種具有創新性的飲片用藥形式。中藥配方顆粒以其方便、安全及有效的特點,在臨床上受眾廣泛,但同樣也伴隨著諸多問題,如:質量標準不統一、生產工藝水平參差不齊、國家監管難度大等。自2021年2月10日起,隨著中藥配方顆粒試點工作結束及《質量控制與標準制定技術要求》的實施,中藥配方顆粒的發展邁向新的階段。而完善并統一質量標準,從而形成嚴謹的行業規范,是目前中藥配方顆粒發展的新目標。

1 質量標準研究

1.1 藥材一種中藥材包含多種基原的現象極為常見,盡管多基原中藥材的不同基原在性狀特征、顯微特征等方面存在差異,但一般并不顯著,這給中藥配方顆粒第一步的藥材收集帶來了挑戰。藥材基原鑒定的準確性,直接影響了用藥的安全性和有效性。例如:白芷來源于傘形科植物白芷[Angelicadahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.et Hook.f.]或杭白芷[A.dahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.et Hook.f.var.formosana(Boiss.)Shan et Yuan]的干燥根,在林穎瑜等[1]的研究中發現杭白芷與白芷的41種香豆素類成分中共有23種為差異成分,且白芷中香豆素類成分總含量是杭白芷藥材近2倍。因此針對多基原的中藥材,需要補充多基原的鑒別方法,以便對藥材的不同基原分別進行質量控制,保障其藥效及用藥安全。又如茵陳蒿同樣具有兩個不同的基原,且同一基原因其采收季節不同,又有“綿茵陳”和“花茵陳”之分[2]。針對此類基原更為復雜的原藥材研究,不僅需要提供不同基原、不同采收季節藥材的鑒別方法,同時需要提供固定基源采收時間、產地等的選擇依據。

此外,產地生態環境的差異,同樣對中藥材中各成分的含量有所影響,進而對中藥配方顆粒質量標準的制定造成困擾。例如在葫蘆巴標準湯劑的研究中[3],采用了4個產地的葫蘆巴藥材,導致其特征圖譜研究中不同批次藥材有明顯差別,難以制定統一的標準。在射干、丹參、防己等藥材研究中[4-6]均存在不同產地藥材成分及含量差異較大的問題,鑒于此種情況,在藥材采集的產地選擇上,盡量選擇該藥材的道地產區或主產區即選取所謂的道地藥材,才能建立統一規范一致的特征圖譜,理清不同產地的中藥材差異,更便于該品種質量標準更精準地起草與制定。

1.2 飲片炮制中藥炮制是隨著中藥的發現和應用而產生的,炮制具有增強藥物療效、降低毒性、便于調劑制劑等作用。而由于各省級炮制要求的不同,給配方顆粒標準的制定帶來了一些困擾。例如,在《吉林省中藥炮制標準》及《甘肅省中藥炮制規范》[7-8]中對鹽葫蘆巴的炮制要求為:取凈葫蘆巴,用大青鹽化水拌勻,文火炒干,出鍋,攤開,晾涼;在《新疆維吾爾藥飲片炮制規范》[9]中要求:取凈葫蘆巴用食鹽水拌勻,悶潤,置鍋內,文火炒至鼓起,有香氣逸出,取出,晾涼;而《湖南省中藥炮制規范》[10]中的要求則是:篩去灰屑,搶水洗凈,撈出,曬干,用鹽水拌勻,微潤,置鍋內文火炒至有香氣時取出,晾干即得。對于此類《中國藥典》沒有明確規定的,在選擇炮制方法時就需要針對申報選擇各省級相應的炮制方法。雖然地方炮制規范可以作為《中國藥典》的有益補充,但由于各省級炮制要求及標準不同,可能使同一飲片的主要成分含量以及特征圖譜存在較大差異,加大了申報單位的工作難度,并且成了中藥配方顆粒標準制定中的障礙?？偠灾?完善且統一的中藥炮制標準,是確保中藥配方顆粒安全性及有效性的前提。針對上述問題,國家藥監局組織國家藥典委員會制定了《國家中藥飲片炮制規范》,并于2022年底開始實施,相信在中藥界相關人員的積極配合下,中藥炮制標準的問題終將妥善解決。

1.3 鑒別薄層色譜法作為中藥制劑的定性鑒別中廣泛應用的手法,具有操作方便、結果直觀、顯色容易等特點,在中藥配方顆粒的質量控制中發揮著重要作用。首先,在供試品制備中應以簡便、低毒為主旨,吳艷芳等[11]研究建立的羅布麻葉配方顆粒,薄層鑒別方法與藥典收載的羅布麻葉方法不一致,供試品溶液制備時選擇毒性更小的溶劑并使得提取方法更為簡便;其次,配方顆粒是由飲片水煎制備,為保證斑點一致性,對照藥材也應遵循先用水進行煎煮的原則,在白花蛇舌草配方顆粒標準草案中,對照藥材和供試品均以甲醇直接超聲處理,導致二者薄層色譜斑點差異較大;另一方面在展開時應調整所需斑點比移值(Rf)適當的位置。如辛夷(望春花)配方顆粒展開劑由三氯甲烷-乙醚(5∶1)修訂為三氯甲烷-乙醚(10∶1),降低了展開劑極性,將主要斑點的Rf值調整至 0.5 左右[12],使其方案更為合理。

筆者在查閱文獻中發現,無論是國家標準、地方標準或者是自擬標準,鮮少提及薄層鑒別以外的定性鑒別方法。由于中藥配方顆粒缺乏藥材或飲片的外觀特征,使得傳統鑒別方法無法描述其外觀性狀。在完善薄層鑒別方法的同時,是否應該增添一些其他的質控項目值得思考。目前,近紅外光譜(NIR)在中藥鑒定中,無論是在定性分析上,還是定量分析上均得到了廣泛應用,對于藥材真偽、產地、品種鑒別均有極大的應用價值,例如在干姜不同炮制品配方顆粒的區分中[13],延胡索配方顆粒多指標成分的檢測中[14],郁金、莪術、姜黃配方顆粒的鑒別中[15]均發揮了巨大作用;另外,聚合酶鏈式反應(PCR)也因其操作簡便、具有高特異性、高靈敏度、高效率等優點已部分應用于中藥配方顆粒的標準中,孟虎彪等[16]對牛膝與川牛膝配方顆粒的鑒別研究,蔣超等[17]對金銀花配方顆粒真偽鑒別研究,均采用了PCR技術,彌補了配方顆粒因性狀、顯微特征缺失而導致的局限性。

1.4 特征圖譜制定特征圖譜是明確多基原藥材品種,分析不同基原內在質量的差異,建立專屬質量標準的重要手段。在中藥配方顆粒標準中,特征圖譜方法的建立,有效地避免了該品種藥材混用,成了保證其安全性、有效性、穩定性的重要方式。從目前發布的200余種中藥配方顆粒國家標準來看,所有國家標準均采用了特征圖譜或指紋圖譜的方式來進行質量控制,其中丹參、苦參、天麻等十余種配方顆粒采用指紋圖譜進行相似度評價,其余品種采用特征圖譜對其相對保留時間進行規定,前期發布的180余個配方顆粒標準中僅有25個規定了峰面積,而最近發布的40余個配方顆粒標準中就有25個規定了峰面積,規定特征峰面積的比例遠大于之前,說明在配方顆粒的標準中,越來越注重量質傳遞關系的體現,也為多基原品種以及生品和熟品的區分提供了更為嚴謹的理論支撐。在張志鵬等[18]的研究中發現,生地黃、熟地黃配方顆粒特征峰相似,但部分成分含量有明顯區別。在此類情況下,規定其特征峰相對保留時間的同時規定其峰面積,可將不同炮制品進行有效區分。

在制定標準的過程中,充分研究水煎后化學成分特點遴選特征峰是特征圖譜起草的重要基礎,在楊明霞等[19]對麩炒椿皮配方顆粒的研究中選擇僅將水溶性較好的鐵屎米酮作為麩炒椿皮的特征性成分;岳倩俠等[20]在建立白芍特征圖譜時對煎煮過程中發生化學成分轉化進行了充分研究,確保了特征圖譜的有效性及合理性。

總而言之,在中藥配方顆粒標準中建立完善的特征圖譜,既可以強化中藥配方顆粒的質量控制水平,同時又兼顧區分中藥配方顆粒真偽生熟的要求,明確其不同基原的專屬性差異,為配方顆粒安全性、有效性及原料質量提供保障。

1.5 含量測定選取指標成分不僅要參照成品本身的化學成分和專屬性研究結果,同時要考慮到配方顆粒水煎煮的特點以及其所含成分在煎煮過程中的轉化。因此,配方顆粒含量測定指標和限度的制定成為配方顆粒質量標準研究中的一個重點和難點。慕巖等[21]發現湯劑中丹參素的含量比飲片中的含量高,轉移率超過100%,認為是飲片在煎煮過程中丹酚酸 B 等酚酸類物質中羥基容易被氧化分解生成丹參素而使丹參素含量增大,為其配方顆粒標準的制定提供了理論支撐;周南等[22]在麩炒蒼術配方顆粒質量標準研究中考慮到蒼術素為脂溶性成分且不穩定,經水煎煮后很難提取,含量和轉移率均偏低,不適合作為配方顆粒質量控制指標,因此未選取與藥典中相同指標蒼術素,為獲得更科學的配方顆粒質量控制指標提供了參考。

1.6 安全性質控項目與限度在胡麟等[23]的研究中指出,一些中藥飲片和配方顆粒在制備過程中降低了重金屬的含有量。在一些研究中[24]也證明,中藥配方顆粒農藥殘留量檢測低于飲片。分析其原因可能是因為配方顆粒需要煎煮造成其細菌和微生物含量均減小,部分農藥在高溫煎煮下也易發生降解,因此大多數配方顆粒安全性風險較低。但有些藥材的有害物質會隨著制成配方顆粒的過程而逐漸富集,例如燙水蛭標準湯劑中砷的含量為飲片含量的數倍[25]。這就要求我們對于配方顆粒安全性進行質量控制時充分考慮飲片與配方顆粒之間的轉化過程,設置合理的安全性檢查項目及限度規定,而對于燙水蛭等存在安全性風險的配方顆粒,應增添其相關的質控項目,對配方顆粒的安全性進行更有效的控制。

1.7 出膏率標準湯劑的出膏率代表著在傳統提取條件下所獲得水溶性成分物質量的總和,反映標準湯劑總體物質量,在中藥有效成分不明確的情況下,維持出膏率和浸出物在一定范圍內是確保臨床療效的基本保障。出膏率應以15批以上飲片制得標準湯劑的均值±30%或3倍標準偏差(SD)為出膏率允許范圍,在實際操作中,由于操作習慣不同的主觀原因,以及煎煮、破碎程度、過濾條件不同等客觀原因,易導致不同實驗人員或在不同實驗室條件下,對同一飲片出膏率設置范圍有差異,這就需要在制定配方顆粒標準時,復核單位進行數據匯集,整理同時結合實測出膏率,排除離群值,最終確定其出膏率范圍。

2 關于中藥配方顆粒能否替代傳統湯劑的思考

2.1 特殊飲片制成配方顆粒的可行性《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》中指出,對于部分自然屬性不適宜制成中藥配方顆粒的品種,原則上不應制備成中藥配方顆粒,但并未明確規定品種,在配方顆粒制備中有幾類特殊品種,其制備配方顆粒的可行性有待商榷,第一類礦物貝殼類飲片,出膏率低,像雄黃、龍骨、石鐘乳、生石膏等礦物類,及瓦楞子、牡蠣等貝殼類中藥傳統飲片,其主要成分以鈣元素或重金屬元素為主,因此經水煎煮提取后,其主要成分難以溶出導致其出膏率較低,若制備配方顆粒其輔料用量難以控制,易造成配方顆粒與其中藥飲片存在差異。同時,此類飲片大多數藥理機制及有效成分不明確,其制備后的質控指標難以把控,目前并不適宜制成配方顆粒;第二類毒性飲片,在制備配方顆粒過程中無法像湯劑一樣通過合煎或久煎來減輕毒性,例如附子在傳統煎煮中選擇久煎、先煎或合煎等方式來降低其毒性,而在配方顆粒制備中一般選擇煎煮30 min,煎煮2次,無法完成其降低毒性的過程,難以等效于傳統煎劑;第三種,含揮發油成分的飲片,作為中藥發揮療效的一類重要活性成分,生產工藝、質量控制體系有待完善,但是對于以揮發油為有效成分的飲片如丁香、艾葉、徐長卿等,其提取以及包合工藝都已有了不同程度的研究[26-28],為其配方顆粒的制備提供了理論基礎;砂仁、荊芥、乳香等含揮發油的藥材已經擁有較為完善的配方顆粒質量控制標準。隨著中醫藥技術的進一步發展,上述制粒困難或暫時不適于制備配方顆粒的品種終將通過其他手段更加簡便、有效地應用于臨床。

2.2 傳統湯劑與配方顆粒等效性的思考配方顆粒無法完成傳統煎法的先煎、后下、另煎、包煎等特殊煎法,且配方顆粒為調配后直接開水沖服,與傳統湯劑相比,無共煎的過程,各飲片間能否互相發揮作用來提升藥效或降低毒性成為需要考慮的新問題。此外,較長的濃縮時間以及制粒環節也可能會對單味藥藥效成分造成一定影響。目前相關研究報道不足以反映中藥配方顆粒整體的質量變化,且煎煮制備再調配的過程是否會帶來療效的改變等問題,尚無明確結論。筆者在目前已經開展的中藥配方顆粒單味藥以及復方與傳統湯劑等效性研究中,參照了部分品種如表1所示,研究的內容包含化學成分研究、藥理藥效研究和臨床療效研究,較多的是以原有劑型為評價標準,采用單層次甚至單指標進行比較和評價,少數采用多層次、多指標結合進行評價,無法滿足當前對中藥配方顆粒等效性研究的需求。因此,中藥配方顆粒等效性研究作為中藥配方顆粒推廣與發展中的重要一環,應盡快建立合理的中藥配方顆粒等效性評價體系,為其健康發展提供足夠的理論支撐。

表1 部分配方顆粒與傳統湯劑的藥效等效性研究

中藥配方顆粒以其方便、安全和有效的特點,于各醫院及藥房應用廣泛,甚至在部分醫院臨床治療中占據了主要地位。但也在部分醫院調配使用中出現了一些使用不當等問題[63-64],在一定程度上反映了配方顆粒目前的技術、質量及應用方面的不完善,仍是限制中藥配方顆粒充分發展的桎梏。

3 總結與展望

合理的中藥劑型是中醫藥能夠發揮其作用的重要條件,而中藥配方顆粒是目前對于中藥劑型擴展與補充的研究熱點,其兼有“簡、便、廉、效”等諸多優點,對促進中國傳統醫藥的發展有著重要意義,具有很高的臨床推廣價值和商業應用價值。但針對處于起步與創新階段的中藥配方顆粒,其相關的研究相對不全面,標準不統一,這就導致在配方顆粒的應用與推廣上往往困難重重,同時也存在著諸如藥品基原考證、道地藥材選取、輔料用法用量等方面的問題,這些都是制約中藥配方顆粒發展的“絆腳石”。中藥配方顆粒未來的發展,一定是建立在合理的質量控制及科學的監管上,以服務于臨床應用為導向,以保障行業健康發展為基礎,以成為中藥現代化標桿,實現中藥國際化,提高中國傳統醫學的國際影響力為最終目標。