放大內鏡聯合窄帶成像診斷早期胃癌的研究進展

南毓婷,張 昊,趙天成

(吉林大學中日聯誼醫院 胃腸內科(內鏡中心),吉林 長春130033)

在最新公布的全球癌癥統計報告中,據估計2020年大約有100萬胃癌新病例,以及769 000人因胃癌死亡。胃癌發病率為5.6%,死亡率為7.7%,是全球第五大最常見的癌癥,也是癌癥相關死亡的第四大原因[1]。同時,胃癌是我國第四大高發癌癥,也是癌癥死亡的第三大原因[2],結合人口老齡化的趨勢,預計未來新病例的數量將會增加[3-4]。由于胃癌在早期階段癥狀并不典型,所以80%以上的胃癌患者確診時已是晚期,總體5年生存率為35%左右[5]。倘若胃癌在早期或可切除階段被診斷時,其5年生存率接近95%～99%,遠高于晚期胃癌。因此,提高生存率的關鍵在于胃癌的早期診斷和治療[6-7]。

日本胃腸病學和內鏡學會定義早期胃癌(early gastric cancer,EGC)為癌變僅局限在胃黏膜層及黏膜下層,而不論其是否伴有淋巴結轉移[8]。目前,EGC的治療以胃鏡下超微創治療技術為主導,因此對病變范圍及深度的評估需要更加精細、全面,放大內鏡(magnifying endoscopy,ME)便是嶄露頭角的新技術之一。它是將黑帽固定在內鏡頂端,從而與黏膜保持大約2 mm的距離,在此基礎上通過電子放大技術實現80～160倍的放大效果。窄帶成像(narrow-band imaging,NBI)是將光的波長和帶寬修改為(415±30) nm和(540±30) nm的雙波長窄帶成像技術。白光是紅、綠、藍三原色的混合,當被投照到物體表面時,每種原色都會發生不同程度地吸收和反射。如果僅用能被血紅蛋白特異吸收的光線進行投照,人們看到的血管就會呈現高對比度的黑色。415 nm和540 nm是血紅蛋白的吸收高峰。把上述光投照到黏膜表面時,因為中心波長為415 nm的藍光在組織中的傳播淺而范圍窄,所以被血紅蛋白強吸收后只有表淺的微血管呈現出高對比的深黑色。因為中心波長為540 nm的綠光在組織中傳播的相對深,范圍相對寬,所以被血紅蛋白強吸收后只有位于中間層較細的集合靜脈呈現出高對比度的深黑色。同時,將光譜帶寬從50～70 nm縮小到20～30 nm,有助于提高血管成像的對比度。但在實際應用中,醫師們需要內鏡顯示器呈現彩色圖像,因此將窄帶光形成的灰階圖像分配給特定的成像通路,進一步合成彩色圖像。最終,毛細血管的顏色為深棕色而集合靜脈為青色[9]。當窄帶成像與放大內鏡(magnifying endoscopy with narrow-band imaging,ME-NBI)聯合使用時,可以根據黏膜毛細血管和表面結構來描述EGC組織的特征,從而實現對病變更加全面、準確的評估。

1 ME-NBI對EGC定性診斷的臨床價值

在ME-NBI模式下,正常的黏膜呈現為規律排列的小而圓的凹坑,周圍有聚集的靜脈和蜂窩狀的上皮下毛細血管網[9]。2009 年YAO等[10]為了用ME-NBI判斷病灶是否癌變,提出了血管加表面(vessel plus surface,VS)分類的方法。該方法是以微血管(microvascular,MV)模式和微表面(microsurface,MS)結構為基礎,對胃黏膜進行微觀解剖觀察。具體而言,VS分類方法根據胃黏膜毛細血管和表面結構的形態、分布和排列進行評估,從而將MV及MS分為“規則的”、“不規則的”和“缺失的”三種模式。

2016年MUTO等[11]提出了基于VS分類的放大內鏡下早期胃癌簡易診斷方法(magnifying endoscopy simple diagnostic algorithm for gastric cancer,MESDA-G),得到了日本胃腸病協會、日本胃腸內鏡協會、日本胃癌協會和世界內鏡組織的認可。在MESDA-G(圖1)中,內鏡醫師首先密切觀察黏膜顏色變化(偏白或偏紅)以及形態變化(平坦、凹陷或隆起)。發現上述可疑病灶后,用ME-NBI來確定病變和背景黏膜之間是否存在一條清晰的分界線(demarcation line,DL)。DL被定義為病變區和非病變區之間MV或MS 的形態、分布和排列的突然變化。如果沒有DL,則診斷為非癌性病變。如果DL存在,則繼續評估DL內病變是否存在不規則的MV(irregular microvascular pattern,IMVP)和(或)不規則的MS(irregular microsurface pattern,IMSP)。如果二者均未發現,則診斷為良性病變;如果存在IMVP和(或)IMSP,則診斷為癌性病變。相較于白光內鏡(conventional white light imaging,C-WLI),該方法已被證明是診斷EGC,尤其是尺寸≤5 mm的小癌變以及0-IIb型EGC的一種簡單而有用的診斷方法,具有較高的準確性、高陽性預測值和高陰性預測值,分別為95%、79%和99%。

注:DL:病變區和非病變區之間的分界線;IMVP:不規則的微血管形態;IMSP:不規則的表面微結構;MV:微血管;MS:表面微結構

在MESDA-G的基礎上,TAMURA等[12]首次發現了ME-NBI 有助于辨別C-WLI 難以區分的黏膜內癌和腺瘤,減少癌癥的漏診,同時也可以避免不必要的活檢?；顧z由于技術本身特點,往往無法代表整體病變,且反復活檢會導致黏膜下發生纖維化改變,給后續內鏡治療造成了一定程度的困難。YOSHIMIZU等[13]對 3 763例EGC患者進行回顧性分析,發現放大組的胃活檢率明顯低于非放大組(29% vs 41%,P<0.001),陽性預測值放大組比非放大組(5.5% vs 2.5%,P<0.001)明顯高,也進一步證實了ME-NBI對降低活檢次數方面的應用價值。但MESDA-G是基于大量分化型胃癌圖像提出的診斷方法,在應用時有一些局限性[11]。YAO[9]指出ME-NBI判斷未分化型EGC和某些分化型EGC的DL時有困難,需結合活檢進一步明確診斷。

近些年,人工智能(artificial intelligence,AI)作為一項新興技術,是基于包含大量圖像及其相應標簽的數據集上訓練計算機,再通過神經網絡使用這些學到的函數對給定的圖像進行分類?？梢詮拇罅康膱D像數據中自動學習病變特征。在不同的AI模型中,卷積神經網絡(Convolutional neural network,CNN)最常用于圖像識別。它是一種從大量的圖像數據集中自動學習特征的算法,是內鏡圖像識別的理想選擇。2020年,HORIUCHI等[14]發現CNN系統對ME-NBI圖像的準確性為85.3%,敏感度為95.4%,特異度為71.0%,總體測試速度為0.02秒/幅。研究表明帶有CNN的ME-NBI可以在短時間內區分EGC和胃炎,具有較高的敏感度和陰性預測值。該研究是在非臨床環境中使用靜態圖像進行設計,并不能充分模擬現實生活經常遇到的圖像質量差等情況。因此,HORIUCHI等[15]在上述靜態圖像研究的基礎上,進一步探索CNN應用于ME-NBI視頻診斷EGC的性能,同時與專家診斷能力做對比。研究表明CNN系統的曲線下面積為0.8684,準確性、敏感度、特異度分別為85.1%、87.4%、82.8%。表明CNN系統使用ME-NBI視頻診斷EGC的總體表現是良好的,相當于或優于一些專家的診斷。

不同于上述回顧性研究,LI等[16]使用386張非癌癥的ME-NBI圖像和1702張EGC的ME-NBI圖像對CNN進行訓練后,前瞻性地選取了341張內鏡圖像作為測試數據集,研究表明CNN 系統診斷EGC的準確性、敏感度、特異度分別為90.91%、91.18%、90.64%。CNN系統的診斷敏感度明顯高于專家和非專家醫生,特異度和準確性與專家內鏡醫生相當。HU等[17]研究發現,在AI協助下,初級內鏡醫生的ME-NBI平均診斷能力有明顯提高(P<0.05),且接近高級內鏡醫師的診斷能力。這對經驗不足的ME-NBI醫師來說是非常重要的。此外,UEYAMA等[18]使用熱圖技術發現AI關注的區域似乎是分布密集、直徑不均勻的血管區域,因此推斷AI以類似于內鏡醫生的方式進行診斷。這為AI輔助ME-NBI進行EGC診斷作出了可解釋性的探索[19]。LI等[20]開發了一個使用ME-NBI診斷EGC的基于特征外顯的邏輯擬人診斷系統(a logical anthropomorphic artificial intelligence diagnostic system,ENDOANGEL-LA),能簡單直觀地將提取的特征指數和診斷結果顯示在屏幕上作為診斷參考,從而提高內鏡醫生的準確性和一致性。具有解釋能力的ENDOANGEL-LA有望改善人機協作,確保人工智能臨床應用的安全性。這系統的另一項突破是基于專家們給定的診斷邏輯,不需要大量的EGC圖像來學習和總結EGC和非癌癥之間的區別,可以減少訓練樣本量。

2 ME-NBI在劃定EGC邊界方面的表現

在內鏡黏膜切除術(endoscopic mucosal resection,EMR)和內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection,ESD)治療前確定病變的水平邊界(horizontal margin,HM)可以減少局部復發,增加完全切除的可能性[21-22]。HORII等[23]使用330例EGC來比較ME-NBI與組織病理學在確定HM方面的診斷準確性,先使用ME-NBI確定整個EGC病變的HM,再從病變外的非癌組織中至少取4個活檢組織進行組織病理學確認,研究發現EGC的總體活檢陰性率和HM陰性率分別為96.7%和 97.9%,ME-NBI劃分病變邊界準確性較高。HU等[24]的一項薈萃分析也指出ME-NBI對EGC的HM劃分的準確性為92.4%。MAKAZU等[25]對ME-NBI 能夠明確劃分早癌HM的因素進行探究,發現ME-NBI主要通過上皮下毛細血管數量增加和深度變淺來辨別HM,尤其是針對0-IIb型分化型(differentiated-type,DT)早癌。

臨床工作中,劃定EGC邊界時也常用到色素內鏡(chromoendoscopy,CE)。CE是借助染色劑增加表面黏膜對比度以提高內鏡診斷能力的一項技術。NAGAHAMA等[26]開展了一項多中心、隨機、對照研究,納入343例接受內鏡或手術切除并且病灶≥10 mm的EGC患者,比較了ME-NBI和CE劃定EGC邊界的準確性(88.0% VS 85.7%,P=0.63),明確了二者對EGC邊界的劃定效果是相似的。但與ME-NBI相比,CE仍有許多缺點。NBI可通過快速切換內鏡模式進行光學染色,而CE則需要根據各種染色劑的特性和特定組織的染色特征進行操作。且染色劑有使患者發生過敏反應的風險。目前,大多數研究都推薦在劃分EGC邊界時使用ME-NBI。

但ME-NBI在劃定EGC邊界時也有一定的局限性。HORII等[23]研究發現ME-NBI 對EGC 的HM評估效果在高分化腺癌和大小低于20mm的病變中是非常好的,而對于中分化和低分化腺癌則需要通過結合組織病理學來確認邊界。NAGAHAMA等[26]研究發現內鏡對部分早癌HM劃分不準確對應的組織學原因主要為:(1)未分化型(undifferentiated-type,UDT)腺癌向下浸潤,表面覆蓋正常黏膜上皮;(2)分化型腺癌與正常黏膜上皮混合;(3)低異型性的分化型腺癌。同時,該研究表明幽門螺桿菌感染狀態并不影響ME-NBI劃定病灶HM的準確性。此外,AI輔助ME-NBI劃定EGC邊界也取得了非常好的效果。KANESAKA等[27]開發了一個使用ME-NBI圖像評估EGC的計算機輔助診斷系統,以協助內鏡醫生識別和劃定EGC。AI與專家對癌區劃分面積的一致率達到73.8%,處理每張圖像的速度僅0.49s,效率遠高于內鏡醫師。

3 ME-NBI對評估EGC分化程度的臨床價值

EGC的分化程度是淋巴結轉移的獨立風險因素,未分化型EGC常向黏膜下浸潤生長,且具有更高的淋巴結轉移風險[28-29]。我國早期胃癌治療規范研究專家組[30]提出EGC內鏡下切除的適應證為:1).絕對適應證:(1)無合并潰瘍的DT黏膜內癌;(2)病灶大小≤3 cm、有潰瘍的DT黏膜內癌;(3)胃黏膜高級別上皮內瘤變。2).擴大適應證:病灶大小≤2 cm、無潰瘍型的UDT黏膜內癌。無法進行腹腔淋巴結清掃是目前內鏡治療技術的短板之一,不符合上述適應證的EGC需根據具體情況選擇外科手術、放療、化療等其他治療方案。正因為EGC分化程度在患者首次治療決策中占有極大比重,所以在治療前進行分化程度的評估是十分重要的[21,30-31]。研究顯示,ME-NBI對EGC分化程度的評估效果較好。林波等[32]研究發現ME-NBI對EGC分化程度判斷的總體準確率達到92.3%,與手術后病理判斷基本一致。

在臨床工作中,ME-NBI相對于活檢來說能夠對病變的整體進行全面評估。如果僅通過活檢可能無法正確診斷出混合型(mixedhistological-type,MT)胃癌,因為MT胃癌同時具有DT和UDT的成分。據日本胃癌治療指南(Japanese Gastric Cancer Treatment Guidelines,JGCTG),分化型為主的混合型胃癌(DT-predominant mixed-type,D-MT)被視為分化型胃癌,未分化型為主的混合型(UDT-predominant mixed-type,UD-MT)胃癌被視為未分化型胃癌[20]。如果活檢對分化類型診斷失誤,會導致在內鏡治療后進行額外手術的可能增加,而ME-NBI有助于發現DT和UDT的特征,幫助內鏡醫師制定合理的治療策略。HORIUCHI等[33]研究發現在ME-NBI指導下進行活檢所得到的結果的準確性、敏感度和特異度都明顯高于單獨活檢,可以避免因誤診其分化類型而進行額外手術的情況。INUYAMA等[34]的研究也發現,在ME-NBI指導下進行活檢有助于提高診斷的準確性,尤其是對于UDT胃癌來說。

為了進一步明確ME-NBI在評估D-MT和UD-MT早期胃癌之間的差異,HORIUCHI等[33]通過對156例D-MT和36例UD-MT病變進行分析,發現在ME-NBI模式中,D-MT病變的微血管形態以細網狀為主,UD-MT以螺旋狀為主。由于未分化型EGC具有向黏膜下浸潤生長的特點,OZEKI等[35]主張在ME-NBI下發現UDT成分時,應懷疑UDT占優勢的可能性,這為ME-NBI評估EGC分化程度提供了新的診斷思路。此外,WU等[36]開發和驗證了一個基于深度學習的系統(artificial intelligence for diagnosing early gastric cancer,ENDOANGEL),可以識別EGC,并評估EGC的入侵深度和分化狀態。這是一項多中心、前瞻性、實時、競爭性的比較診斷研究,ENDOANGEL和來自中國19個省44家醫院的46名內鏡醫生使用100個實時ME-NBI視頻進行診斷性能的比較。這是第一個使用外部前瞻性視頻測試AI輔助EGC診斷系統的研究,也是第一個使用醫療視頻的實時人機競賽。系統診斷EGC的準確性、敏感度和特異度分別為89%,100%,82.54%。敏感度明顯高于內鏡醫生。在ME-NBI圖像中,該AI系統預測分化狀態的準確性為78.57%,與內鏡醫生相當?；谏鲜鼋Y果,該系統有望成為臨床實踐中協助內鏡醫生診斷EGC的工具。遺憾的是,該研究中預測浸潤深度用的是白光內鏡視頻影像,目前暫沒有AI輔助ME-NBI在靜態圖像或視頻中預測EGC侵襲深度的研究。LING等[37]也開展了一項人機競賽,AI輔助ME-NBI正確預測了EGC的分化狀態,顯著優于專家。上述兩項研究均表明AI在輔助ME-NBI預測分化程度方面取得了較好的效果。

綜上,胃癌的早期診斷以及治療前全面評估對提高患者生存率,改善患者生活質量具有至關重要的作用。ME-NBI通過精細觀察病灶表面的DL、MV及MS進行EGC的診斷和HM劃分。同時,ME-NBI判斷EGC分化程度的總體準確率高,尤其是對于分化型EGC來說。AI作為近些年的新興技術,廣泛應用于醫學圖像診斷領域。目前,AI輔助ME-NBI在EGC診斷、HM劃分及分化程度判斷方面已取得較理想的結果,且能克服ME-NBI主觀、專業經驗依賴性強的弱點,幫助初級內鏡醫師作出與專家相同水平的診斷。在AI投入到實際臨床應用之前,仍需要更多的研究來進一步探索其有效性及局限性?？傊?EGC診斷及治療前評估對患者治療決策及預后十分重要。對于白光內鏡下可疑病變,需進行ME-NBI精查,必要時在ME-NBI指導下進行活檢,使EGC診斷及評估更準確、更全面。