放射性粒子125I體外實驗模型的發展和現狀

韓瑩波,楊澤成*,董紅梅,孫雅敏,張舵舵

(1.吉林大學第二醫院 胃腸外科,吉林 長春130022;2.吉林大學第一醫院 胸外科,吉林 長春130021)

放射性粒子125I植入術作為臨床治療腫瘤的重要手段之一,近些年已在臨床應用越來越廣泛,并取得了令人矚目的效果[1-5]。在我國,臨床上主要使用的125I放射性粒子為6711型,結構見圖1[6],半衰期59.6天,主要發射光子能量為 27.4 keV、31.4 keV 的X射線和光子能量為35.5 keV的γ射線,半價層為0.025 mmPb。放射性粒子植入術屬于近距離放射治療范圍,不同于其他放射治療方法,是采用極低劑量率持續照射腫瘤來獲得治療效果的。因此,在生物學機制方面有其自身的特點,國內外已有很多相關的研究。本文將就關于125I放射性粒子體外實驗使用的模型的發展和現狀進行介紹。

圖1 放射性粒子I-125 6711型 結構圖

1 模型設計的發展和現狀

1.1 布源規則

關于125I放射性粒子的體外實驗模型設計的文獻相對較少,盡管各有不同,但就布源思路基本一致,均是按曼特斯特系統(也稱為Paterson-Parker系統)規則進行平面布源,達到照射平面的劑量分布接近一致。按照曼徹斯特系統,模型設計中布源應遵循以下規則[7]:1)圓形布源。將放射源均勻地放置在圓周。在圓周上盡可能多布源,但是如果相鄰源頭尾之間的距離不超過源平面與照射平面的距離(h),可以少布置一些。2)如果照射平面的直徑(d)小于源平面與照射平面之間的距離(h)3倍的情況下,即d/h<3,一個粒子圓環就足夠了。如果36,需要兩個圓和中心布源-將3%的放射源放置在圓中心,然后按d/h不同,分布不同比例放射源在外側圓和內側圓。

1.2 分類介紹實驗模型和特點

除了布源方式以外,放射性粒子體外實驗模型設計還涉及細胞培養皿的因素,實驗模型根據使用細胞培養皿的不同有明顯差別。下面將根據細胞培養皿類型不同來分別介紹。

第一種是使用最常見的皮氏細胞培養皿(petri dish)設計的模型。這種模型出現較早,目前使用也最普遍。

1982年紐約哥倫比亞大學癌癥研究所GOLDHAGEN等[8]為研究125I和137Cs的相對生物學效應,設計了一種放射性粒子體外細胞實驗輻照模型。如圖2。具體方案是使用了15枚約12倍于臨床常用活度的125I放射性粒子,其中14枚等距分布于直徑35 mm的圓周,剩下的1枚至于圓的中心,粒子使用聚酯膠帶固定。在粒子盤的上方疊加放置3個細胞培養皿,粒子盤的下方疊加放置2個細胞培養皿。實驗中使用了盤型離子室測量培養皿中細胞的受到的劑量率,并與理論公式計算出的結果做了比較(計算方法為:|理論值-測量值|÷測量值×100%,下同),除1例結果相差16%,其余均在10%以內,平均相差5.67%,證明了這種模型的可行性。實驗設計者對于一些細節考慮比較周密-實驗中為了減少培養皿與培養基之間的界面效應(interface effect),培養皿材料使用了聚四氟乙烯(PVDF)。不過這種模型的缺陷也很明顯,根據曼徹斯特系統布源規則,距離布源平面遠近不同的照射平面,d/h發生了變化,使用同一種布源方式無法保證不同照射平面劑量分布的均一性都理想。盡管此實驗未進行劑量均一性的測量,后來也有學者驗證了這種缺陷,YUE等[9]通過AAPM TG-43推薦公式[10]計算了將125I粒子(設定粒子表觀活度為: 1 mCi)以在直徑3 cm的圓周上均勻布置8枚粒子和圓中心布置1枚粒子的方式進行布源的周圍劑量分布的情況,最后證明了距離布源平面越遠,劑量分布均一性越好,距離布源平面越近則相反。

圖2 Goldhagen等學者為研究125I和137Cs的相對生物學效應,設計的一種放射性粒子體外細胞實驗輻照模型

2001年,英國弗農山醫院醫學物理科ARID等學者設計了一種比較經典的125I放射性粒子體外輻照實驗模型,目前很多實驗參照這個模型進行實驗模型的設計[11-14],如圖3。在ARID等設計的模型中,有一套聚苯乙烯材料制作的圓柱形模具,直徑5 cm,分為上下兩層。粒子盤也是聚苯乙烯材料制作,直徑3 cm,粒子盤放在兩層中間,呈“三明治”結構。在模具的上方放置直徑3 cm(d)的細胞培養皿,粒子盤與培養皿之間存在一個厚度為6 mm(h)的聚苯乙烯層,這樣d/h=5。粒子盤粒子排布為圓周均勻放置8顆,中心1顆。實驗也使用TLD進行了劑量驗證,同時使用AAPM TG-43推薦公式進行了劑量計算,實際測量結果與理論計算結果相差最大值為6.6%,平均為3.1%,實際測量劑量分布均一性為1.54(照射平面測的劑量率最高點與最低點的比值)。此實驗設計優點在于:第一,在放射源與照射平面之間為填充聚苯乙烯材料,因為細胞培養皿使用的也是聚苯乙烯材料,這樣放射源的射線達到照射平面經過的介質均一,干擾因素小,最后理論計算結果可以轉換為聚苯乙烯介質條件下的結果,更精確。第二,提出在預定照射時間進行一半時,將細胞培養皿旋轉22.5度,可以使照射平面受量更均勻。缺點是沒有考慮聚丙乙烯材料培養皿與細胞培養基之間的界面效應。

圖3 ARID等學者設計了一種比較經典的125I放射性粒子體外輻照實驗模型

因為ARID等設計的模型中的聚苯乙烯模具也不易獲得,需要特殊定制,所以為了解決這個問題,2008年復旦放射研究所陳紅紅等學者設計了一種相近的實驗模型[15],區別在于粒子盤與照射平面之間的間隙使用液態水為填充介質。根據YUE等[9]的研究,1 mm厚的聚苯乙烯材料對125I粒子在水介質中的劑量率分布無影響。因此,使用聚苯乙烯細胞培養皿不會對實驗結果產生影響。同時,對于照射平面吸收劑量的計算,使用了其自主研發的基于AAPM TG-43公式的放射性粒子植入計劃系統(FudanTPS2.0)進行照射平面吸收劑量的計算。這種模型最大程度的還原了使用AAPM TG-43公式時所要求的液態水環境。

第二種是使用插入式細胞培養皿或懸掛式細胞培養皿。

1995年紐約紀念斯隆凱特琳癌癥中心LING等學者為了研究125I和103Pd粒子相對生物學效應[16],設計了不同于上述的放射性粒子體外細胞輻照模型。如圖4。實驗中使用了Millicell插入式細胞培養皿,于培養皿上方放置粒子盤,放置14顆活度相同的125I粒子,按直徑33 mm(d)的圓周均勻排布,粒子使用雙面膠固定,粒子盤與培養皿的距離是12 mm(h),培養皿圓心與粒子盤圓心對應,d/h=2.8。在小室的底部有固體水膜,散在放置數枚TLD芯片(3 mm×3 mm×0.75 mm)。實驗也比較了理論計算和實際測得培養皿內細胞受到的劑量率,兩者相差最大在6%范圍,平均為4.2%。不過實驗并未測量劑量分布均一性。這種模型優點在于避免了培養基與培養皿之間的界面效應。文中指出,因為細胞正處于這個平面,這個效應會直接反應在細胞上,影響細胞的吸收劑量。因為該實驗使用的是水等價的纖維基質膜,這層膜80%的空間已被細胞培養基填充,基本上避免了這一效應。這是使用這種培養皿的一個優勢。

圖4 LING等學者為了研究125I和103Pd粒子相對生物學效應[17],設計了不同于上述的放射性粒子體外細胞輻照模型

雖然Arid等設計的模型比較成熟,但受限于實驗器材,這種模型不能研究細胞遷移、侵襲能力,而懸掛式培養皿可以進行相關研究。2014年由GUANG等[17]在研究肝癌細胞侵襲轉移能力時設計了一種新型放射性粒子體外輻照模型。如圖5。模型中使用Transwell(Corning,NY,USA)培養系統。在培養皿的底座放置粒子,周邊7顆,中心1顆,活度為22.2 MBq(0.6mCi)。懸掛小室用于培養細胞。小室直徑2.4 mm,底部為有直徑8 mm微孔的聚碳酸脂膜,小室底部上表面至培養皿底部上表面的距離為3 mm。因為Transwell 培養系統可以用來研究細胞共培養、細胞趨化、細胞遷移、細胞侵襲等傳統培養皿無法實現的研究項目,所以該實驗模型進一步擴展了放射性粒子體外實驗的研究范圍。

圖5 GUANG等設計的一種新型放射性粒子體外輻照模型

除這些模型以外,也有將放射性粒子直接放入細胞培養容器中的方案[18]。這樣的方案弊端在于:如果采用的容器較大,細胞受照劑量率差別較大,達不到劑量學均一性要求;如果容器較小,很可能會存在實驗后存活細胞數量不夠、對照組細胞很快長滿容器-影響實驗觀察時間、相鄰容器內粒子互相干擾等問題。因此,可以做較簡單的觀察項目,并不適于較為深入的機制方面的研究。

2 展望

經過多年的發展,放射性粒子體外輻照模型已發展相對成熟,然而仍需在劑量分布均一性方面進行改善。按照目前的模型,改善劑量分布均一性的辦法是可以增加放射源與照射平面的距離,不過增加距離會導致照射平面受到的劑量率降低,同時也會增大理論計算值與實際測量值之間的誤差[19]。另外,在理論計算照射平面受照劑量時,如何避免干擾因素(比如界面效應)、如何還原計算公式所要求的條件、如何使用更精確的劑量測量設備驗證模型照射平面的實際受照劑量等細節問題也需要進一步思考。隨著細胞培養技術、材料學技術和劑量學研究的進步,以后可能有更好的解決方案問世。