瘤內及瘤周表觀彌散系數影像組學特征預測髓母細胞瘤患兒預后

胡曉渝,王樹杰,楊 康,楊 明*

(1.南京醫科大學附屬兒童醫院放射科,3.臨床醫學工程處,江蘇 南京 210008;2.南京醫科大學兒科學院,江蘇 南京 211166)

髓母細胞瘤(medulloblastoma, MB)是兒童常見小腦惡性腫瘤,占兒童胚胎性腫瘤的60%,5年生存率為75%;術后中位復發時間20.4個月,多致播散性顱內及脊髓疾病且預后不良,復發后中位生存時間18.5個月[1]。初診年齡、病理分型、分子亞型、放射治療(放療)、化學治療(化療)及手術切除范圍等有助于預測MB患兒預后[2]。既往研究[3]顯示,高級別膠質瘤原發灶周圍實質組織可能與遠處轉移或局部復發有關。本研究采用機器學習方法觀察基于瘤內及瘤周表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)影像組學特征預測MB患兒預后的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2013年1月—2021年12月74例于南京醫科大學附屬兒童醫院接受手術切除并經病理證實的MB患兒,男39例、女35例,月齡9～163個月、平均(74.7±38.2)個月。納入標準：①術前未見轉移;②術前及術后2年內均于本院接受增強MR檢查,至少包括軸位T1WI、T2WI及ADC圖。排除標準：①合并其他神經系統疾病;②術前曾接受其他干預;③圖像質量不佳,顯示病灶不清。

參考腦膠質瘤治療法評估標準[4],根據術后2年內隨訪結果,將滿足以下至少1條者納入進展組、否則歸為非進展組：①二次術后病理證實復發;②術后3個月復查MRI顯示原病灶部位異常增強(若疑為術后壞死病灶邊緣,則參考腦脊液脫落細胞學檢查結果[5]),或增強范圍較前增大;③顱內其他部位或椎管出現腦脊液播散病灶。進展組(n=29)男15例、女14例,月齡9～161個月、平均(71.4±40.5)個月;無進展組(n=45)男24例、女21例,月齡10～163個月、平均(76.8±36.9)個月。本研究經院倫理委員會批準(201705081-1)并免除知情同意。

1.2 儀器與方法 采用Philips 3.0 T Ingenia MR儀或Siemens Avanto 1.5T超導型MR儀、標準8通道頭正交線圈。使患兒于靜息態下仰臥,以海綿墊固定頭部兩側,行全腦掃描,觀察腫瘤位置、瘤內出血囊變、腦積水及小腦扁桃體位置等。掃描參數：3D-T1WI,TR 1 940 ms,TE 3.08 ms,矩陣256×256,層厚1 mm,重建層厚5 mm;快速自旋回波(turbo spin echo, TSE)-T2WI,TR 4 800 ms,TE 75 ms,矩陣400×250,層厚5 mm;彌散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI),TR 2 576 ms,TE 86 ms,層厚5 mm,矩陣128×128,b=0或800 s/mm2,采用標準單指數擬合自動計算處理生成ADC圖。

1.3 圖像分割與處理 由分別具有3年及8年工作經驗的兒童神經放射科醫師各1名基于T1WI采用MRIcron軟件以盲法逐層手動分割圖像并勾畫ROI。瘤內ROI包含腫瘤實性部分及囊變壞死區域,避開水腫帶;瘤周ROI為瘤內ROI向外擴大10 mm并避開腦干組織、手動除去腦脊液、顱骨及顱外后區域并減去瘤內ROI(圖1);最后通過配準得到基于ADC圖的ROI。之后由其中1名醫師再次勾畫ROI。

圖1 MB腫瘤瘤內及瘤周ROI勾畫示意圖 A.原始MRI; B.逐層勾畫ROI(綠色區域為瘤內ROI,黃色區域為瘤周ROI)

采用N4偏置場校正方法處理圖像。以最近鄰插值方法進行重采樣,將像素間距調整至3 mm×3 mm×3 mm;并以Z-score方法進行歸一化處理,將所有像素值歸一化到(-1,1)之間。

1.4 特征提取及篩選 采用Pyradiomics分析方法(http：//pyradiomics.readthedocs.io)對瘤內和瘤周影像組學特征進行高通量提取,各獲得1 130個特征,包括14個形狀特征、18個一階直方圖特征、75個紋理特征、279個拉普拉斯高斯(Laplacian of gaussian, LOG)特征及744個小波特征,均符合影像生物標志物標準化倡議(image biomarker standardization initiative, IBSI)標準[6];之后以組內相關系數(intra-class correlation coefficient, ICC)對勾畫ROI進行一致性檢驗,保留ICC>0.75者;采用Pearson相關性分析和最小絕對收縮和選擇算子回歸算法篩選特征,保留│r│>0.9的二者之一,最終篩選出系數非零的特征。

1.5 模型構建與驗證 通過隨機抽樣方式將患者按6∶4比例分為訓練集(n=44)和驗證集(n=30);訓練集包括進展組20例、無進展組24例,驗證集包括進展組9例、無進展組21例。采用Python3.7 scikit-learn包(https：//scikit-learn.org/stable/)分別以logistic回歸、NaiveBayes、LightGBM和多層感知器構建瘤內、瘤周及瘤內+瘤周影像組學模型,計算其預測概率,并構建后融合概率平均分類模型;之后分別以之結合臨床及常規影像學指標構建相應聯合模型。

1.6 臨床資料 記錄術前外周血中性粒細胞、淋巴細胞及單核細胞水平,計算中性粒細胞與淋巴細胞比(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)和單核細胞與淋巴細胞比(monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR);記錄手術切除范圍、術后放化療方案及術后病理所示腫瘤Ki-67。

1.7 統計學分析 采用SPSS 25.0統計分析軟件。以±s表示符合正態分布的計量資料,組間行獨立樣本t檢驗;以中位數(上下四分位數)表示非正態分布者,組間行Mann-WhitneyU檢驗。采用χ2檢驗比較計數資料。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線,計算曲線下面積(area under the curve, AUC),并通過DeLong檢驗進行比較。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 組間臨床資料及常規影像學指標差異無統計學意義(P均>0.05),見表1。

表1 術后進展與無進展MB患兒臨床及影像學資料比較

2.2 預測模型 根據臨床、常規影像學及篩選后影像組學特征構建模型。訓練集中,臨床-常規影像-瘤周影像組學模型、臨床-常規影像-瘤內+瘤周影像組學模型AUC均優于單一瘤周影像組學模型(P均<0.05);臨床-常規影像-瘤內+瘤周影像組學模型在驗證集中的AUC最高(0.859),但與其他模型的差異無統計學意義(P均>0.05)。見表2和圖2、3。

表2 各模型預測MB患兒預后的效能

圖2 基于主成分分析篩選特征權重圖 A.瘤內; B.瘤周; C.瘤內+瘤周

圖3 各模型預測MB患兒預后的ROC曲線 A.訓練集; B.驗證集

3 討論

MB分子分型有助于預測患兒預后,但相關檢測需獲取標本且價格昂貴,尚未能普遍開展。DWI可通過腫瘤組織中的水分子擴散信息反映其惡性程度,有助于評估腫瘤細胞微環境[7]。既往研究[8-10]證實,ADC直方圖有助于區分兒童顱后窩腫瘤類型、鑒別低級別與高級別膠質瘤及預測MB分子分型?；贏DC圖提取的影像組學特征可更好地反映腦膠質瘤異質性和亞區域[11]。本研究基于ADC圖提取影像組學特征,發現其對預測MB患兒預后的效能較佳,與既往基于ADC圖的后顱窩腫瘤研究[12]結果類似。

既往研究[13]發現,紋理特征對預測高級別腫瘤預后的價值優于一階特征;而針對灰度共生矩陣、灰度游程長度矩陣進行紋理分析更能全面反映MB異質性[14]。本研究提取特征中均有灰度尺寸區域矩陣,且用于構建模型的多數特征為紋理特征,與上述報道相符;而特征分析結果顯示,峰度(Kurtosis)和邊緣(Range)等一階特征亦對預測MB患兒預后具有一定優勢,可能原因在于MB周圍局灶性內皮細胞增生和新生血管形成可于MRI中表現為較低信號、輕度不規則波紋和邊緣[15]。

瘤周區域亦稱腫瘤微環境。文獻[16]報道,膠質母細胞瘤周圍區域與其生長、侵襲和治療抵抗時分子和細胞變化相關,即瘤周區域可更好地表現其異質性,或更有助于預測預后,如PRASANNA等[15]發現基于MRI的瘤周影像組學特征對預測膠質母細胞瘤患者長期和短期生存率的效能優于其他區域;但以往對MB影像組學的研究多局限于瘤內。本研究結果顯示,瘤周影像組學模型預測訓練集和驗證集MB患兒預后的AUC分別為0.740和0.777,提示其對于預測MB患兒預后具有一定價值,有助于臨床制定個體化治療策略。

本研究發現,訓練集中,臨床-常規影像-瘤周影像組學模型、臨床-常規影像-瘤內+瘤周影像組學模型的AUC均優于單一瘤周影像組學模型,與既往研究[17]結果相符;驗證集則以臨床-常規影像-瘤內+瘤周影像組學模型AUC最大,但各聯合模型間差異無統計學意義,可能與樣本量較小有關。

本研究的主要局限性：①小樣本、回顧性研究;②未進行外部驗證;③部分臨床特征為半定量特征,難以避免評價者主觀因素的影響;④僅以腫瘤外擴10 mm的區域作為瘤周ROI,忽略了更外部瘤周特征;⑤無MB分子分型數據,結果可能存在偏倚。

綜上所述,瘤內及瘤周ADC影像組學特征有助于預測MB患兒預后;進一步聯合臨床和常規影像學特征或能提高其預測效能。

利益沖突：全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻：胡曉渝統計分析、查閱文獻、撰寫和修改文章;王樹杰研究實施、修改文章;楊康圖像處理、數據分析;楊明指導、研究設計、審閱文章。