黑地雷方聯合艾瑞昔布治療風濕熱痹型骨關節炎的療效

黃 楠,張 軍,武永剛,郭 浩,余 磊,梁宏偉,趙寶峰

骨關節炎是一種慢性退行性關節疾患,好發于活動多、負重大的關節,尤以膝關節為主。多數患者以關節疼痛、腫脹、功能受限等為臨床表現,生活質量嚴重下降,甚至會喪失勞動能力。流行病學調查顯示,全世界骨關節炎患者人數超過3億,我國40歲以上人群骨關節炎發病率高達46.3%[1]。輕、中度骨關節炎以藥物治療為主,非甾體類抗炎藥昔布類為臨床診療指南推薦用藥[2],具備優良的抗炎鎮痛作用,但存在長期使用不良反應較重、易致患者耐受、療效隨時間延長而下降、停藥后復發率高等缺陷。中醫藥用于骨關節炎可發揮辨證施治的優勢,預后良好[3],能克服上述缺陷,但口服湯劑也存在起效慢等缺點。本研究將院內制劑黑地雷方與艾瑞昔布聯合,探究中西醫結合對風濕熱痹型骨關節炎的治療效果,以及對骨關節炎患者基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)及其抑制物組織金屬蛋白酶抑制因子1(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1,TIMP-1)的影響,以期為二者的臨床應用提供更多的佐證。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2021-04至2023-04在我院外二科就診的風濕熱痹型骨關節炎患者63例,按隨機數字表法分為對照組(n=31)和聯合治療組(n=32)。其中對照組男10例,女21例;年齡(62.9±10.5)歲;病程(6.8±2.2)年;單側病變23例,雙側8例;X線片按Kellgren-Lawrence(K-L)影像學分級Ⅰ級13例,Ⅱ級11例,Ⅲ級7例。聯合治療組男12例,女20例;年齡(64.1±11.4)歲;病程(6.3±3.0)年;單側病變26例,雙側6例;K-L影像學分級Ⅰ級10例,Ⅱ級14例,Ⅲ級8例。入選標準:(1)西醫診斷符合美國風濕病學會(American College of Rheumatology)相關標準[4],即膝關節反復疼痛,膝關節晨僵≤30 min或活動時有骨摩擦感等;(2)中醫診斷符合《中醫病證診斷療效標準》風濕熱痹型相關標準[5],即關節紅腫灼熱、痛不可觸,筋脈拘急、關節僵硬、屈伸不利,多伴有發熱、惡風、心煩口渴、舌紅苔黃、脈滑數等;(3)40歲≤年齡≤80歲;(4)X線片K-L分級為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級者。排除標準:(1)近期應用激素或其他干擾藥物治療;(2)近期膝關節有創傷史或手術史;(3)下肢神經系統受損者;(4)合并有嚴重的心腦血管基礎病或精神病;(5)肝腎功能異常;(6)對其他昔布類或磺胺類藥物過敏;(7)依從性差,未按規定用藥、未能堅持完成療程或無法完成隨訪。本研究經本院倫理學會批準(批件號:WJBJ-275163),所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組采用單一藥物,口服艾瑞昔布片(商品名:恒揚,江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,規格:100 mg/片),每次1片,2次/d。聯合治療組在對照組基礎上加服黑地雷方,主方為桑寄生、土茯苓各30 g,銀蓮花、薏苡仁、葛根各20 g,牛膝、紅花各15 g,黃柏、蒼術、茯苓、陳皮、車前子、杜仲、續斷各10 g。根據患者癥狀辨證加減,若痛甚,加延胡索、威靈仙各10 g;若身熱,加二花30 g、連翹15 g;若氣虛,加黃芪30 g、白術15 g。上述藥物由醫院藥房制成水煎劑,每日1劑,分早晚服用。兩組患者療程均為4周。

1.3 觀察指標 (1)膝關節功能指標:于治療前后,選取疼痛視覺模擬量表(pain visual analogue scale, VAS)[6]、加拿大西安大略—麥克馬斯特大學骨關節炎評分(Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index, WOMAC)[7]、奎森膝關節功能演算指數(Lequesne algofunctional index)[8]等指標,對患者膝關節疼痛、腫脹、僵硬程度、功能受限程度等方面進行評價。(2)血清生物標志物含量檢測:應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA法),分別于治療前和治療4周后,兩組患者于清晨空腹抽取靜脈血,3000 r/min低溫離心10 min,取血清,操作步驟嚴格按試劑盒說明書,上Evolyzer-2200型酶聯免疫檢測儀(瑞士帝肯公司)檢測吸光度值,并計算MMP-9、TIMP-1含量以及MMP-9/TIMP-1比值。(3)藥物安全性及疾病復發率評價:記錄并分析兩組患者治療過程中的不良反應發生情況,評估與藥物安全的相關性。對兩組治療有效的患者進行為期6個月的隨訪,每個月1次,患者WOMAC評分升高>30%即定義為復發,計算并比較兩組的疾病復發率。

1.4 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]相關內容結合WOMAC評分擬定:WOMAC評分降低>90%,關節疼痛、腫脹、僵硬等癥狀消失為臨床控制;70%

1.5 統計學處理 數據錄入統計學軟件SPSS 22.0進行處理。計數資料行χ2檢驗,等級資料行秩和檢驗;計量資料兩組間比較行獨立樣本t檢驗,本組前后比較行配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效對比 經4周治療后,對照組患者總有效率為80.6%(25/31),聯合治療組患者總有效率為90.6%(29/32),組間比較差異有統計學意義(Z=2.046,P=0.041)。見表1。

表1 兩組風濕熱痹型骨關節炎患者療效比較 (n;%)

2.2 兩組患者膝關節評分變化對比 治療前,兩組患者膝關節VAS評分、WOMAC評分及Lequesne指數組間無統計學差異(P>0.05);治療4周后,兩組VAS評分、WOMAC評分及Lequesne指數均較治療前有顯著改善,差異有統計學意義(P<0.01);治療后,聯合治療組上述指標均低于對照組,組間差異均有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組風濕熱痹型骨關節炎患者膝關節評分指標比較

2.3 兩組患者血清生物標志物含量對比 治療前,兩組患者血清生物標志物含量無統計學差異(P>0.05);治療4周后,兩組患者血清MMP-9和TIMP-1含量及MMP-9/TIMP-1比值均有顯著降低(P<0.05或P<0.01);治療后,聯合治療組上述指標與對照組比較有明顯降低,組間差異均有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組風濕熱痹型骨關節炎患者血清生物標志物比較

2.4 兩組患者不良反應發生率與疾病復發率對比 用藥期間,對照組患者不良反應發生率為9.6%(3/31),聯合治療組不良反應發生率為12.4%(4/32),均予以對癥處理后緩解;兩組的不良反應發生率比較,差異無統計學意義(表4)。隨訪期內,對照組有效病例的復發率為32.0%(8/25),聯合治療組復發率為10.3%(3/29),組間差異有統計學意義(χ2=3.881,P=0.049);兩組復發率Kaplan-Meier曲線見圖1。

圖1 兩組患者疾病復發率Kaplan-Meier曲線

表4 兩組風濕熱痹型骨關節炎患者不良反應發生率比較 (n;%)

3 討 論

骨關節炎致病因素復雜,目前尚無有效的根治手段,主要以緩解癥狀、控制病程進展為治療基礎。骨關節炎在中醫學歸屬于“骨痹”“鶴膝風”等范疇,臨床上證屬風濕熱痹型者較為多見;基本病機為風邪濕熱侵襲機體,滯留于腠理、經絡,導致筋絡瘀阻、氣血不暢,進而出現筋脈拘急、關節腫痛、麻木僵硬、屈伸不利等癥狀;治法則宜清熱去濕、祛風除痹、化瘀通絡、活血止痛[10]。本研究采用黑地雷方與環氧化酶-2(COX-2)抑制劑艾瑞昔布聯合的中西醫結合療法,取長補短、協同增效;通過VAS量表、WOMAC評分、Lequesne指數等指標,評價患者膝關節疼痛、腫脹、炎癥、僵硬、屈曲角度、功能體征等方面在治療前后的改善作用,結果顯示黑地雷方聯合艾瑞昔布片比單用艾瑞昔布片的患者癥狀緩解更為顯著,總有效率更高,隨訪6個月內疾病復發率更低,研究結果驗證了二者聯用的臨床療效。此外,聯合治療組的不良反應發生率比單藥對照組未顯著增加,結合黑地雷方多年的臨床應用經歷[11],說明其具備良好的安全性。

黑地雷方組方中銀蓮花又名鵝掌草,原為西部土家族地區用于祛風除濕、通絡止痛的民間藥物,現代藥理學研究表明其具有抗炎鎮痛、抗過敏、抗腫瘤、調節免疫等作用[12],配合四妙散(蒼術、黃柏、薏苡仁、牛膝)共為君藥;四妙散具有清熱利濕、祛瘀通絡、強筋健骨之功效,化裁用于風濕熱痹型或濕注關節型骨關節炎已見諸于報道[13-15]。葛根解肌退熱、通筋活絡,茯苓利水滲濕、健脾安神,陳皮理氣燥濕,車前子清熱通淋,土茯苓解毒祛濕、通利關節,此五味中藥或單味或組方臨床用于骨關節炎亦有相關報道[16, 17],本方中配合君藥協同增效。桑寄生、杜仲、續斷等藥具有補肝益腎、溫補腎陽的作用,共為佐助。紅花性寒為使,兼可活血通經、祛瘀止痛。諸藥相合,共奏清熱去濕、祛瘀除痹、通絡止痛之效,使濕去熱退,絡通瘀消,則痹痛自除。

MMPs與其抑制物TIMPs之間的動態平衡在骨關節炎病理進程中發揮舉足輕重的作用。關節軟骨由軟骨細胞和基質構成,正常情況下細胞外基質的合成與降解處于動態平衡;骨關節炎發生時,軟骨細胞分泌過量的MMPs,破壞了MMPs/TIMPs之間的平衡,從而引發細胞外基質的過度降解及軟骨細胞的過度凋亡,進而導致軟骨破壞和缺損[18]。抑制MMPs釋放,尤其是糾正MMPs/TIMPs的失衡狀態可能是防治或干預骨關節炎的突破靶點[19]。作為一種明膠酶和膠原酶,MMP-9不僅來源于軟骨細胞,也可來自外周血中性粒細胞和單核細胞,除基質消化功能外也是一個重要的骨破壞因素;TIMP-1則是體內MMP-9的特異性抑制物。據臨床研究報道,骨關節炎患者血清及關節液MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1比例均明顯高于對照組,這些指標異常與患者病情的嚴重程度存在密切聯系[20]。本研究通過在治療前檢測兩組骨關節炎患者,發現患者血清存在MMP-9、TIMP-1含量過高及MMP-9/TIMP-1比例失衡現象,這與上述文獻報道結論一致;經4周療程后,結果顯示兩組患者血清MMP-9、TIMP-1含量及MMP-9/TIMP-1比值均有顯著降低,聯合治療組比對照組影響更為顯著;提示黑地雷方聯合艾瑞昔布的作用與調控MMPs/TIMPs動態平衡有關,推測黑地雷方聯用艾瑞昔布一方面減輕炎癥反應對軟骨組織的破壞,維持軟骨細胞賴以生存的微環境,另一方面抑制關節基質降解,促進軟骨修復,從而干預骨關節炎病理進程、改善膝關節功能。

總之,黑地雷方聯合艾瑞昔布的中西醫結合療法可有效緩解骨關節炎癥狀,降低疾病復發率,可能與其調控MMPs及其抑制物TIMPs的動態平衡有關。