丘腦-邊緣系統參與急性疼痛慢性化的研究進展*

韋東方 周 瑜 潘翔宇 曹君利,4 △

（1 徐州醫科大學 江蘇省麻醉學重點實驗室，徐州 221004；2 江蘇省麻醉與鎮痛應用技術重點實驗室，徐州221004；3 國家藥品監督管理局麻醉精神藥物研究與評價重點實驗室，徐州 221004；4 徐州醫科大學附屬醫院麻醉科，徐州 221002）

疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關的不愉快的感覺和情緒體驗，或與此相似的經歷[1]。急性疼痛是機體防御潛在有害刺激的基石，然而持續或反復發作3 個月以上的疼痛被定義為慢性疼痛，是當今社會重要的健康問題，也是導致功能障礙的主要原因[2]。其發病率及流行率在全球范圍內上升，影響到超過15%的世界人口和30%的美國人口[3]。雖然對急性疼痛的管理和治療已見成效，但慢性疼痛病人的需求在很大程度上沒有得到滿足，超過30%的慢性疼痛病人將他們的疼痛程度描述為嚴重，近40%的慢性疼痛病人對他們的治療并不滿意，這說明目前對慢性疼痛的治療手段有限。因此，迫切需要提高預防、診斷和開發新治療方法的能力，但要實現這一點，需要深入研究慢性疼痛的原因和潛在機制。

Beecher 在20 世紀50 年代首次指出，在臨床研究中，慢性疼痛不僅僅是單純持續時間較長的急性疼痛，其與引起急性疼痛的傷害性刺激或損傷之間的關系不是絕對的[3]。有關疼痛的神經影像學研究也逐漸驗證了Beecher 的結論，越來越多的證據表明慢性疼痛狀態中的大腦并不等同于經歷長期急性疼痛的大腦。例如，一項針對亞急性腰背痛病人的縱向腦成像研究顯示，隨著疼痛的持續，腦灰質密度逐漸降低[4]，且前額葉皮質(prefrontal cortex,PFC)與伏隔核(nucleus accumbens, NAc)較強的功能連接預測了疼痛的持續程度；此外，在慢性腰痛病人中，Apkarian 等[5]揭示了這些病人的丘腦(thalamus, TH)和前額葉皮質的灰質減少，這與健康受試者在經歷急性疼痛刺激過程中觀察到的灰質增加形成對比。在嚙齒類動物慢性神經病理性疼痛模型中，Metz 等[6]表明實驗組大鼠內側前額葉皮質2/3 層錐體神經元其基底樹突變長、分支增加且樹突棘密度也選擇性增加。以上研究結果意味著在丘腦及邊緣皮質區域在急性疼痛到慢性疼痛的轉變中具有重要作用。

近年來，越來越多的人開始關注“急性疼痛向慢性疼痛的轉變”，既往由于缺乏理想的技術手段，相關的基礎研究較少且多聚焦于理論，導致其背后的神經生物學機制尚不明確。因此，本文從神經影像學和動物實驗模型相結合的角度，概述了在急性疼痛轉變為慢性疼痛中涉及疼痛感覺-識別（丘腦）到情緒-情感兩方面（邊緣系統）大腦區域的變化，來進一步探究在急性疼痛慢性化過程中關鍵的神經回路機制，從而為開發更理想的、更有效的慢性疼痛的治療方案提供見解。

一、急性疼痛和慢性疼痛的研究歷程

在20 世紀前期，疼痛科學領域都是從急性損傷的角度進行研究的，探究組織損傷后的反應變化及其背后的途徑。直到20 世紀末，大鼠神經病理性疼痛模型建立后，才證明了急性疼痛和慢性疼痛并不完全相同[7,8]。隨后，研究人員通過使用嚙齒類動物慢性疼痛模型來測試各種藥物以期治療慢性疼痛，并繼續尋找更接近特定類型臨床慢性疼痛的其他模型[9]。重要的是，通過對嚙齒動物慢性疼痛模型的研究，研究人員發現脊髓通路在回路特性上產生了動態變化，從而提出了“中樞敏化”的概念[10]。外周驅動脊髓重組的概念很快發展起來[11]，人們試圖通過逆轉這些過程來逆轉慢性疼痛。既往觀點是疼痛的感知是由脊髓丘腦途徑的投射回路中的信息傳遞決定的，通過降低介導中樞敏化的脊髓次級神經元的興奮性來降低丘腦和皮質的傷害性反應，達到治療慢性疼痛的目的[12]。事實上，在嚙齒類動物慢性疼痛模型中，缺乏關于神經重組的證據，其僅強調了外周傳入傷害感受器、背根神經節、脊髓回路及下行抑制系統的變化[13]。雖然來自外周和脊髓的潛在靶點逐漸增多，但在該層面產生的治療方法鎮痛效果仍然有限，且研究人員努力將其鎮痛效果從動物模型過渡到人類。

直到20 世紀90 年代，進入功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI) 的發展時期，該方法迅速取代了相對繁瑣的正電子發射斷層掃描(positron emission tomography, PET)技術，并成為研究人腦功能的主要手段。fMRI 及其相關測量指標在揭示急性疼痛和慢性疼痛的神經回路方面具有重大作用[14]。神經影像學的出現使研究人員能夠通過無創操作來研究中樞神經系統在慢性疼痛發展和維持中的作用，且影像學研究結果明確表明不同的慢性疼痛狀態與不同的大腦特性相關。例如，在最近的研究中發現，慢性腰痛病人在中央后回、中央旁小葉、輔助運動區和前扣帶回皮質(anterior cingulate cortex, ACC)的低頻波動幅度（low-frequency fluctuations, ALFF，量化大腦的內在活性及連接性的指標）增加，而間歇性疼痛加重的病人在常見疼痛相關區域（如腦島、杏仁核、丘腦和海馬）中的ALFF 升高，在默認模式網絡(default mode network, DMN)中的ALFF 降低[15,16]。此外，神經影像學的研究改變了人們對偏頭痛機制的理解，神經影像學結果顯示偏頭痛病人在偏頭痛發作期間和發作間歇都有廣泛的腦功能[17,18]和結構[19]改變。研究初級體覺皮質表明，在偏頭痛先兆發作期間，腦橋和同側之間的連通性增加[20]，且與“偏頭痛生成器”對應的腦干區域存在過度灌流；而在發作前和發作時下丘腦與三叉神經脊束核和背側腦橋之間的功能連接發生了改變。因此推測，下丘腦投射網絡的功能變化可能是偏頭痛發作的真正驅動因素[21]。同樣的，在嚙齒類動物神經損傷模型中，Baliki 等[22]進行全腦連通性分析，觀察到在損傷后4 周時，僅在邊緣系統結構中以及邊緣和傷害性結構之間出現廣泛的連通性變化，表明隨著疼痛的持續，存在著從傷害性結構到情緒性結構的轉變[23]。這些研究結果充分的證明了慢性疼痛的特征取決于不同的大腦解剖和功能狀態，表明大腦在急性疼痛轉變為慢性疼痛過程中存在可塑性重組。這種重組可以理解為神經系統的特性與特定損傷的相互作用，從而產生新的慢性疼痛大腦狀態。

綜上所述，慢性疼痛中的大腦不僅僅是將外周傷害性信息編碼為感覺，而是通過調節與疼痛感覺及疼痛相關情緒有關的不同腦區之間的相互作用而產生相應的動態變化。事實上，不管在臨床病人還是動物模型上，急性疼痛到慢性疼痛之間并沒有時間上的空窗期，而是一個由生理性疼痛到病理性疼痛的轉變，由單一疼痛到疼痛-情緒共病的連續病理過程，即急性疼痛的慢性化。人腦的fMRI 研究表明[24]，軀體和內臟的傷害性刺激會引起幾個腦區的協同激活，包括丘腦、ACC、島葉皮質、初級體覺皮質和第二軀體感覺區(primary somatosensory cortex, S1; secondary somatosensory cortex, S2)、PFC和杏仁核 (amygdala, Amy)。這種涉及疼痛的感覺-識別和情緒-情感兩方面的大腦區域網絡被稱為“疼痛矩陣” (pain matrix)[25]。隨著對大腦邊緣系統情緒-疼痛調控機制的深入研究，現在普遍將整個慢性疼痛的發生過程劃分為四個階段，即易感因素、傷害性刺激、慢性化過程以及疼痛維持階段[26]。其中慢性化過程受感覺與情感兩個維度的影響，通過對疼痛小鼠急性期與慢性期的腦功能成像發現，其本質是疼痛調控由感覺系統主導向情緒系統主導過渡的病理過程。接下來將進一步討論丘腦-邊緣系統中上述幾個重要腦區在急性疼痛慢性化過程中的改變。

二、丘腦參與急性疼痛慢性化的機制

在20 世紀早期，認為疼痛源于丘腦，這與對軀體感覺相關的大腦皮質的刺激很少引起疼痛的現象相符[27]，丘腦不僅是將感覺信息傳遞到大腦皮質的中繼站，而且還接受多于外周輸入的來自大腦皮質的輸入[28]。如今，認為疼痛的感知是由丘腦和皮質相互作用共同產生的[29]。

1.在急性疼痛中的調節

在疼痛產生的機制方面，傷害性背角神經元通過脊髓丘腦束將其軸突傳遞到丘腦的后部、內側和外側。在外側丘腦，這些纖維中約5%終止于丘腦腹后外側核(ventral posterior lateral thalamic nucleus,VPL)的軀體感覺神經元，約30%靶向丘腦腹后下核(ventral posterior inferior nucleus, VPI)。VPL-S1回路參與調節傷害性感受的感覺辨別方面；VPI-S2回路也參與了感覺辨別功能，但也可能參與了更高階的認知功能。脊髓丘腦束纖維的最大部分(40%)定位于丘腦后核群，包括后核、膝上核和枕前核(anterior pulvinar nucleus, PuA)。PuA 是卒中后中樞疼痛的最有可能的區域[30]，并在皮膚受到疼痛刺激時會產生最大的反應[31]。接受脊髓丘腦束輸入的丘腦后核的中繼神經元投射到后島葉，這種投射有助于傷害性感受的處理、疼痛的認知以及疼痛感覺的產生。最后，約25%的脊丘腦束纖維終止于丘腦內側核，包括背內側核(mediodorsal nucleus, MD)、中央外側核和束旁核。接受脊髓丘腦束輸入的這些核團的中繼細胞主要投射到ACC 和PFC 的前部，這些投射參與調節運動和痛覺的情感成分。

2.在慢性疼痛中的變化

（1）結構及連接性變化

人類的經顱微電流刺激和影像學研究很好地證明了丘腦在急性疼痛中的顯著作用[32]，以下影像學研究結果支持丘腦在慢性疼痛中產生了結構及功能連接方面的變化：最近的一項fMRI 研究通過觀察在糖尿病疼痛病人靜息狀態下單個大腦區域的相關活動模式，結果顯示丘腦腹后核(ventroposterior thalamus, VP)和MD 的丘腦連通性降低[29]。同時，纖維肌痛病人靜息狀態下，丘腦和島葉皮質之間的連通性仍降低。在嚙齒類動物的慢性炎癥疼痛模型中，當光遺傳激活投射至VPL 和丘腦腹后內側核(ventral posterior medial thalamic nucleus, VPM)的丘腦網狀核(thalamic reticularnucleus, TRN)時，小鼠的痛敏癥狀得到緩解，而γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能遞質的減少促進了疼痛[33]。這些結果與一項在慢性神經病理性疼痛病人中使用基于體素的形態計量學的研究一致，該研究發現，隨著TRN 和S1 皮質活性的降低以及丘腦抑制性神經遞質的減少，丘腦的體積顯著縮小[34]。

（2）活性變化

已有大量研究數據表明，丘腦的活性在慢性疼痛過程中也發生了顯著變化。神經影像學研究顯示，慢性自發性疼痛病人的丘腦局部腦血流(regional cerebral blood flow, rCBF)產生改變[35]。在一項使用O-15的PET 的研究表明，在自發性疼痛發作期間，丘腦的rCBF 可能增加或減少[36,37]。慢性神經病理性疼痛與持續性丘腦活性降低有關并且伴隨丘腦皮質節律的改變[29]。慢性腰背痛病人與雙側丘腦后部的活性下降相關，且與丘腦體積減小和神經元減少所致的遞質失衡有關[38,39]。丘腦中軀體感覺神經元的減少通過干擾丘腦網狀核神經元的活性，擾亂丘腦皮質節律，從而影響疼痛[34]。因此，以上研究結果表明，丘腦在急性疼痛和慢性疼痛中均發揮作用。

三、邊緣系統參與急性疼痛慢性化的機制

邊緣系統分為邊緣皮質及皮質下結構，其中邊緣皮質包括扣帶回、海馬、海馬旁回、齒狀回等；皮質下結構包括杏仁核、伏隔核、下丘腦等。其是調節情緒、情感的關鍵網絡[11]。

不同的慢性疼痛狀態具有不同的大腦特性，但其變化的總體特征是邊緣系統的解剖和功能重組，即邊緣皮質和皮質下結構的改變[40]。越來越多的研究表明邊緣系統是獎賞和動機行為的核心，是急性疼痛的調節劑，也是慢性疼痛的中繼站[41]。在臨床研究中，邊緣系統也被認為是發展為慢性疼痛的風險因素[29]。Baliki 等[42]通過比對急性腰背痛病人的fMRI 檢查結果，揭示了一項具有里程碑意義的發現，即NAc 和PFC 之間功能鏈接的增強預測了急性腰背痛向慢性腰背痛狀態的轉變，并且與對慢性疼痛的非易感性成反比。此后，大量的研究都強調了慢性疼痛與邊緣系統之間的密切聯系。最近研究人員發現該系統也涉及慢性疼痛在情緒情感方面的發展、放大和持續中的調節。

1.前額葉皮質

PFC 是大腦皮質中額葉前部的區域[4]。其中背外側PFC (the dorsolateral PFC, dlPFC)、背內側PFC(the dorsomedial PFC, dmPFC)、腹內側PFC (the medialventral PFC, vmPFC)、眶額葉皮質及內側前額葉皮質(medial prefrontal cortex, mPFC)是常見的功能分區[43]。mPFC 又分為ACC、邊緣下皮質和前邊緣皮質。PFC 參與感覺、情緒、決策和恐懼學習的調節，因此，它在疼痛的情感和認知方面發揮著至關重要的作用[44]。此外，一項關于實驗疼痛刺激的分析表明，PFC 和疼痛刺激呈正相關，且在急性疼痛慢性化過程中，該區域產生了形態和功能重組[45]。

（1）在急性疼痛中的調節

人類fMRI 研究表明，島葉皮質投射到PFC 的腹側定向通路負責調節疼痛強度的感知[46]。其不同于后頂葉皮質和右側dlPFC 的激活，后者負責調節疼痛的空間識別[4]。且PET 結果顯示，軀體感覺皮質、ACC、島葉皮質和dlPFC 在疼痛過程中顯著激活[47]。在一項針對健康人類受試者的腦電圖(electroencephalogram, EEG)研究中，mPFC 的伽馬振蕩選擇性編碼強直性疼痛的主觀感知[48]。PFC 還接收來自視覺和聽覺皮質的傳入，額葉和頂葉皮質以及嘴側ACC/mPFC 之間的功能連接與視覺線索對疼痛評估的影響呈正相關[49]。同樣，聽覺傳入也可以調節疼痛感知，這取決于角回與右側dlPFC 之間的完整連接[50]。

在嚙齒類動物的研究中，Lee 等[51]使用光遺傳學技術直接激活神經損傷大鼠的mPFC 或mPFC-NAc這一回路，結果顯示實驗組大鼠痛覺超敏反應及疼痛相關行為緩解。為了探究這一回路在急性疼痛期間的必要性，研究人員通過光遺傳學抑制大鼠的mPFC-NAc 回路，觀察到實驗組大鼠對熱痛的縮足潛伏期降低且產生了條件位置厭惡行為，表明抑制該回路增加了大鼠的傷害性反應和厭惡行為[52]。

（2）在慢性疼痛中的變化

結構及連接性變化：許多研究表明，在慢性疼痛期間PFC 的灰質體積減少。fMRI 結果顯示，隨著疼痛持續，慢性背痛病人雙側dlPFC 和右側丘腦的灰質體積減少5%～11%，相當于10～20 年正常衰老過程中灰質體積的丟失，且與康復病人相比，這些病人海馬區與mPFC 之間的連接性也大幅度降低[53]。同樣，在慢性腰背痛病人中，在進行疼痛誘導操作后，疼痛等級的評估與中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray, PAG)至mPFC 的連接性存在顯著負相關性[54]。這些病人顯示mPFC 與DMN 后部成分的連接降低，但與島葉皮質的連接增加，其增加程度與疼痛強度成正比例[55]。此外，在慢性復雜性區域疼痛綜合征病人中發現，mPFC 灰質萎縮，并伴有白質完整性的缺失及與基底神經節之間的連接減少，這些病人的疼痛強度與左側海馬和左側杏仁核的體積呈正相關，但與雙側dlPFC 的體積呈負相關[56]。

在嚙齒類動物研究中，對大鼠進行坐骨神經損傷(spared nerve injury, SNI)處理1 周后發現，mPFC中第5 層的錐體細胞對興奮性谷氨酸能神經遞質的反應減少了約50%，自發興奮性突觸電流的頻率也降低，其頂端樹突較短且分支減少[57]。在慢性疼痛病人中，較短的樹突分支可能導致了灰質體積的減少。

活性變化：在慢性疼痛過程中，PFC 的活性也發生了變化。慢性腰背痛病人的mPFC 中表現出異常的血氧水平依賴性(blood flow, BOLD)高頻動力學，這與疼痛信號傳導/調節大腦區域的功能連接改變有關，這些病人PFC 的血流量顯著減少，但小腦的血流量增加[58]。同樣，通過PET 技術對局部血流量的檢測研究表明，非典型面部痛病人受到疼痛熱刺激時PFC 的血流量減少。實驗動物研究表明，大鼠受到急性傷害性刺激后，mPFC 前邊緣區域的神經元會增加放電頻率。慢性疼痛會抑制基礎自發和疼痛誘發的放電速率，但通過低頻光遺傳激活mPFC，會放大mPFC 產生的基礎自發及疼痛誘發放電以抑制疼痛[59]。全細胞記錄還顯示，小鼠慢性縮窄性損傷對側的PAG 第V 層皮質投射神經元的興奮性顯著降低[60]。

2.伏隔核

NAc 位于基底核與邊緣系統交界處，根據其解剖和纖維聯系的不同可以分為兩部分：腹內側新月形的殼部(shell)和圍繞前聯合的背外側的核部(core)[61]。NAc 內超過95%的神經元是GABA 能中型多棘神經元(medium spiny neurons, MSNs)。其從杏仁核、海馬體和前額葉皮質接受大量的興奮性谷氨酸能傳入，并從腹側被蓋區(ventral tegmental area, VTA)接受多巴胺能傳入，是調節動機、情緒處理和獎賞的關鍵腦區。近年來，大量證據表明，NAc 在慢性疼痛狀態以及從急性疼痛到慢性疼痛的轉變中起到了根本作用[62]。

（1）在急性疼痛中的調節

既往的研究顯示，人類和大鼠的fMRI 結果均表明NAc 在急性傷害性熱刺激的開始時顯著失活，而在刺激撤退時顯著激活[63]。其他人腦fMRI 研究結果表明，給予急性疼痛刺激時，VTA-NAC 的功能連接被抑制，且該腦區的灰質體積也相應減少，VTA 和NAC 中的灰質體積變化能夠預測受試者的積極或消極預期相關的疼痛強度[64]。在嚙齒類動物研究中，Moriya 等[65]證實了給予急性疼痛刺激的小鼠，其VTA 內多巴胺能神經元的活性快速而短暫的增加。

（2）在慢性疼痛中的變化

結構及連接變化：最近的一項研究進一步探討了NAc 在急性疼痛慢性化中的作用，該研究表明，與健康對照組相比，有發展為慢性疼痛風險的亞急性腰背痛病人的伏隔核體積較小并在慢性階段持續存在；在后續的隨訪中，持續性疼痛病人的NAc shell 和ACC 之間的功能連接減弱且與疼痛強度成正相關，而NAc core 和ACC 之間的功能連接增強[62]。事實上，在亞急性腰背痛病人發展為慢性腰背痛病人的首次研究中發現[66]，NAc 的功能連接對慢性疼痛的發展具有較強的預測價值：與恢復的病人相比，NAc 和mPFC 之間的連接強度在過渡到慢性疼痛狀態的病人中顯著增加；此外，僅此項就能夠以較高的準確率（＞ 80%）預測出過渡為慢性疼痛的個體。mPFC 和NAc 之間的功能連接增強可能成為控制向慢性疼痛過渡的關鍵門控過程。

對患有慢性神經病理性疼痛轉基因小鼠的研究表明，觸覺異常性疼痛的發展是由于VTA 內多巴胺能神經元放電減少引起NAc 胞外多巴胺濃度降低導致了NAC shell 的間接棘突投射神經元(indirect spiny projection neurons, iSPNs)的興奮性增強，并且其樹突較對照組數目減少、長度變短[67]。

活性變化：對亞急性和慢性腰背痛病人NAc靜息狀態下的頻譜密度分析顯示，僅在慢性疼痛階段有低頻(0.01～0.027 Hz)的能量損失，表明NAc的活性改變是慢性疼痛狀態的標志[62]。在嚙齒類動物研究中，Moriya 等[65]證實了VTA-NAc 回路參與了慢性疼痛的調控。在慢性神經病理性疼痛模型中，從VTA-NAc shell 的多巴胺能獎賞回路活性降低。電生理學分析表明，慢性疼痛小鼠中投射到NAc 的多巴胺能VTA 神經元的固有興奮性降低[68]。直接光遺傳調控VTA 神經元或其在NAc 的投射可暫時減輕神經病理性痛覺異常，提示VTA-NAc 回路中與獎賞相關的輸出的減少與整個神經病理性疼痛狀態有關[69]。

3.杏仁核

杏仁核是邊緣系統顳葉內側的杏仁狀結構，其基底外側杏仁核(lateral/basolateral amygdala nuclei,LA/BLA)、中央杏仁核(central nucleus of the amygdala,CEA)和間質細胞團(intercalated cell mass of the amygdala, ITC) 形成杏仁核介導的疼痛行為和疼痛調制的核心回路。LA/BLA 接收來自皮質和丘腦的多模式感覺信息，并結合情感感知信息，然后將其傳遞到CEA。CeA 整合了來自BLA 的直接興奮性投射，以及通過ITC 的抑制性投射。ITC 是一組介于BLA和CeA 之間的GABA 能中間神經元。眾所周知，杏仁核除了接受丘腦和皮質區域的傷害性信息的傳入，還處理來自腦干和脊髓的傷害性信息從而參與調節疼痛的情緒成分[70]。其不僅通過下行抑制控制系統調節疼痛，而且有助于疼痛反應的產生和增強[71]。

（1）在急性疼痛中的調節

研究人員通過使用fMRI 來檢測健康受試者對急性電痛刺激的反應。結果顯示，在杏仁核、丘腦等腦區檢測到信號反應的顯著增強[72]。自從首次發現杏仁核的傷害性途徑以來[73]，臨床前[74]和臨床[75]的研究為杏仁核參與疼痛提供了直接支持。例如，麻醉大鼠的在體及嚙齒動物離體腦切片的電生理記錄和分子生物學分析顯示，在給予實驗組大鼠急性傷害性刺激（包括機械或熱刺激）后其杏仁核的神經元興奮性增加，且突觸傳遞增強[76]；在內臟疼痛模型中，也觀察到了上述變化，且觀察到杏仁核中活性標記物c-Fos 蛋白、細胞外信號調解激酶的增加[77]。此外，通過在健康志愿者的左手皮膚給予急性熱痛刺激后，其腦fMRI 結果顯示雙側杏仁核誘發顯著增強的血氧水平依賴性信號，且杏仁核的激活程度與疼痛強度呈正相關[78]。

（2）在慢性疼痛中的變化

結構及連接變化：人類fMRI 研究證實了這些發現的臨床相關性[79]。慢性腰痛病人MRI結果顯示，PFC-Amy-NAc 回路中其功能性連接增強，杏仁核體積減小，PFC-Amy-NAc 回路結構的解剖特征可以作為預測慢性疼痛的風險指標[75]。此外，復雜性區域疼痛綜合征病人的左側杏仁核與PFC、ACC 和基底神經節之間的功能連接不同，邊緣回路與慢性疼痛的預測和急性疼痛慢性化的過渡有關[41]。與健康對照組相比，腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)病人的杏仁核和島葉、中央前回和中央后回以及輔助運動區之間具有更高的正靜息狀態功能連接，這種連接的增加與疼痛強度呈正相關[80]。

活性變化：CeA 是杏仁核疼痛相關功能的主要輸出核，其會增強疼痛反應及相關負性情緒行為（痛覺敏感、焦慮及厭惡行為），也被稱為“傷害性杏仁核”[81]。盡管它接受來自不同區域的輸入，但有兩個區域特別重要：①來自臂旁核(parabrachial nucleus, PBN)的興奮性輸入；②來自相鄰側BLA的輸入。CeA 由不同亞型的GABA 能神經元組成，并受到局部興奮性神經元和各種類型的抑制性神經元之間的相互作用。首先，在慢性疼痛中，來自外周和脊髓網絡的輸入增強為擴大PBN-CeA 中的突觸傳遞提供了機會[82]。對膜特性以及突觸傳遞的分析表明在炎性和神經病理性疼痛模型中CeA 的興奮性增強[83]；其次，CeA 中興奮性和抑制性傳遞之間的平衡由強啡肽調節，強啡肽是一種內源性阿片肽，與腦啡肽和內啡肽相反，它誘導厭惡和焦慮。據報道，應激后CeA 中強啡肽含量增加[82,84]，提示CeA可能參與了慢性應激引起的疼痛加劇。

與CeA 一樣，BLA 是整合多模式感覺信息的主要場所，接受來自聽覺通路以及各種傷害性和非傷害性軀體感覺刺激的輸入，其直接介導傷害性刺激的情緒反應，并通過參與恐懼記憶間接影響慢性疼痛。它主要通過將傷害性感受信息傳遞給CeA，從而產生避免受傷或疼痛的反應。除了CeA 外，BLA 投射至mPFC，其調控傷害性刺激的上升通路，廣泛涉及疼痛的感知和情感方面。Neugebauer 等[81]的研究表明，慢性疼痛狀態下BLA 神經元的過度激活會導致mPFC 的失活，這伴隨著慢性疼痛相關認知能力的下降。并且通過毀損外側BLA，在SNI 28 天后觀察到觸覺異常性疼痛癥狀的緩解[11]。這些發現強調了BLA 在編碼疼痛相關負性影響方面的重要性。

四、總結與展望

既往的大多數研究都是將急性疼痛與慢性疼痛相互割裂，分開研究，事實上慢性疼痛的形成并不是一蹴而就的，其中的機制遠比想象的要復雜得多。本文將神經影像學及動物疼痛模型相結合，對于急性疼痛和慢性疼痛的機制研究進展進行了綜述，為進一步探索急性疼痛慢性化的神經回路機制提供了拙見。慢性疼痛的發展似乎取決于大腦的皮質邊緣系統。通過人腦神經影像學的結果，發現在皮質邊緣系統中前額葉皮質、伏隔核及杏仁核等腦區在急性疼痛慢性化過程中其活性升高，體積減小及各腦區之間功能鏈接增加的變化（見圖1）；在嚙齒類動物層面，其皮質邊緣系統中痛覺相關腦區產生可塑性變化，并通過調控這部分腦區，可以恢復嚙齒類動物的疼痛閾值及疼痛產生的負性情緒等行為。綜上所述，在急性疼痛慢性化中丘腦-皮質邊緣系統的結構和功能發生了變化，并且動物和人類結構之間存在相似性，即大腦對疼痛的感知不僅依賴于傷害性感覺信息到丘腦的傳入，更是受到情緒系統的調節，皮質邊緣系統對于調節和評估疼痛的嚴重程度以及緩解疼痛的獎賞方面至關重要。

圖1 急性疼痛慢性化過程中丘腦-邊緣系統相關腦區的變化特征━：Increased connectivity； ↑：Increased；↓：Decreased；丘腦：thalamus (TH)；前額葉皮質：prefrontal cortex (PFC)；伏隔核nucleus accumbens (NAc)；杏仁核：amygdala (Amy)

因此，未來的研究有望通過一個相對客觀的神經影像學指標結合嚙齒類動物疼痛模型來找到急性疼痛慢性化過程中任一時間點的生物標記物，從多個水平多條途徑對疼痛的基礎理論進行大膽的創新性探索。并將基礎研究結合臨床實踐，試圖對慢性疼痛病人進行疼痛分層，預測治療反應。未來通過靶向調節這些生物標志物，有望從根本上對慢性疼痛病人進行最優的個體化治療。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。