山東某三甲醫院兒童急性骨髓炎致病菌及耐藥性分析

賈海亭 于嘉智 劉濤 王世富

骨髓炎是骨的化膿性炎癥，是兒童最常見的骨感染性疾?。?］。按照發病時間2周以內為急性，2周至3個月為亞急性，3個月以上為慢性［2］。兒童急性骨髓炎最常見的致病菌為金黃色葡萄球菌，其他少見致病菌如肺炎鏈球菌、沙門菌和流感嗜血桿菌也有文獻報道［3］。由于存在地理和社會經濟差異，不同醫院不同地區致病菌分布及抗菌藥物耐藥性也有所不同［4-5］。目前關于兒童骨髓炎致病菌相關文獻報道不多，本研究回顧性分析2018年1月至2023年1 月我院診治的兒童急性骨髓炎的病例資料，總結其膿液培養及藥敏結果，為臨床抗生素的使用提供參考。

資料與方法

一、納入與排除標準

納入標準：①發病時長（發現癥狀到入院的時間）在2周以內；②臨床資料完整，根據臨床表現、實驗室檢查、影像學資料、手術和術后病理等確診為急性骨髓炎；③均在無菌手術下取病灶處膿液。

排除標準：①發病時長超過2周；②臨床資料不完整。

二、一般資料

共收集115 例兒童急性骨髓炎的臨床資料，其中男孩71 例，女孩44 例，年齡19 天～15 歲。發病部位脛骨近端25 例，脛骨遠端16 例，股骨遠端27 例，股骨近端9例，肱骨近端6例，肱骨遠端1例，腓骨近端3例，腓骨遠端2例，跟骨4例，指骨4例，脛骨遠端和跟骨2例，距骨2例，胸骨2例，尺骨遠端1例，橈骨遠端1例，尺橈骨遠端1例，脛腓骨遠端1例，頭狀骨1 例，跖骨1 例，髕骨1 例，掌骨1 例，舟骨1 例，髂骨1例，鎖骨1例，肩胛骨1例。

三、方法

（一）細菌培養鑒定及藥敏試驗

所有患兒均進行了手術清創引流，病灶部位用碘伏嚴格按照外科手術進行消毒鋪巾，依次切開皮膚皮下至骨質，骨質開窗后無菌條件下用5 mL注射器抽取髓腔及周圍膿液2 mL左右，標本放置于專用無菌培養管中，立即送臨床微生物室，對膿液進行細菌培養及鑒定。將所取標本接種于培養基上，35 ℃恒溫培養24～48 h，采用microflex MALDI TOF/TOF基質輔助激光解析飛行時間細菌鑒定質譜儀（布魯克，美國）和WALKWAY-96全自動細菌藥敏分析系統（西門子，德國）進行菌種鑒定及藥敏試驗，結果判定及解釋嚴格參照美國臨床和實驗標準協會（CLSI）2022版標準執行。

（二）地區分布

統計115 例骨髓炎患兒居住地，同時統計各地區MRSA的分布情況。

結 果

一、細菌培養結果

5年期間共診治115例急性骨髓炎患兒，90例培養出致病菌，陽性率為78.3%，其中53例為甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（methicillin-susceptible Staphylococcus aureus，MSSA），33例為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA），2 例為肺炎鏈球菌，1 例為腸炎沙門菌，1 例為流感嗜血桿菌。每年診治的骨髓炎人數和MRSA人數見圖1。

圖1 2018～2022年診治的骨髓炎人數和MRSA人數

二、藥敏試驗結果

53例MSSA中，對氨芐西林、克林霉素和紅霉素的耐藥率較高，對青霉素的耐藥率為100%，所有MSSA 均對阿莫西林、苯唑西林、頭孢西丁、萬古霉素和利奈唑胺敏感。具體耐藥情況見表1。

表1 53例MSSA藥敏結果（例）

33 例MRSA 中，對克林霉素和紅霉素的耐藥率較高，所有MRSA 均對氨芐西林、阿莫西林、苯唑西林、頭孢西丁和青霉素耐藥，均對萬古霉素和利奈唑胺敏感。具體耐藥情況見表2。

表2 33例MRSA藥敏結果（例）

2例肺炎鏈球菌對克林霉素、紅霉素、苯唑西林耐藥，對青霉素和萬古霉素敏感。1 例腸炎沙門菌對氨芐西林耐藥，對頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢噻肟敏感。1 例流感嗜血桿菌對氨芐西林耐藥，對阿莫西林、頭孢呋辛和頭孢噻肟敏感。

三、地區分布

115 例患兒居住地均為山東地區，涉及11 個地級市，其中以濟南和菏澤最多（圖2）。MRSA整體分離率為28.7%（33/115），涉及9 個地級市，其中以菏澤最多（圖3）。

圖2 115例骨髓炎患兒居住地分布

圖3 33例MRSA居住地分布

討 論

兒童急性骨髓炎在歐美等發達國家的發病率約為2～13/100 000，男孩是女孩的2 倍，好發于長骨干骺端，以脛骨近端和股骨遠端多見［6］。本文報道的115例患兒，男女比例約為1.6∶1，發病部位以脛骨近端（21.7%，25/115）和股骨遠端（23.5%，27/115）多見。骨髓炎常見致病菌為金黃色葡萄球菌，然而臨床上仍有部分骨髓炎患兒培養為陰性，未明確致病菌［7］。本文報道的115例患兒中，金黃色葡萄球菌同樣是最主要的致病菌（86/115），膿液培養陽性率相對較高，為78.3%（90/115），分析原因為近年來筆者所在醫院常規將膿液接種到有氧血培養瓶中進行增菌培養，一定程度上增加了陽性率。但增菌培養并未培養出國外學者報道的金氏金桿菌［8］。金氏金桿菌是現有文獻報道的培養陰性骨骼肌肉感染患兒中分離出的最為常見的致病菌［9］，由于其生長比較緩慢，在傳統培養基中培養比較困難，往往需要實時熒光定量PCR 技術或宏基因組高通量測序技術進行檢測，因本文為回顧性研究，受當時檢驗技術限制，未采用宏基因組高通量測序技術進行檢測，未檢測出金氏金桿菌。

金黃色葡萄球菌是一種革蘭陽性球菌，對于疑似急性骨髓炎的患兒建議經驗性用抗金黃色葡萄球菌藥物。本研究53 例MSSA，對青霉素的耐藥率高達100%，對氨芐西林、克林霉素和紅霉素的耐藥性均較高，耐藥率分別為96.2%、79.2%和77.4%，對慶大霉素耐藥性較低（耐藥率1.9%），所有MSSA 均對阿莫西林、頭孢西丁、苯唑西林、萬古霉素和利奈唑胺敏感，對于MSSA感染所致骨髓炎，筆者所在醫院抗菌藥物選擇一代或者二代頭孢。33例MRSA對克林霉素和紅霉素的耐藥性較高，耐藥率均為81.8%，對慶大霉素耐藥性較低（耐藥率9.1%）。所有MRSA均對氨芐西林、阿莫西林、頭孢西丁、苯唑西林和青霉素耐藥，均對萬古霉素和利奈唑胺敏感。美國傳染病學會將萬古霉素作為MRSA引起的兒童急性骨髓炎的首選治療藥物［10］，筆者所在醫院同樣針對MRSA 引起的骨髓炎選擇萬古霉素抗感染，如效果欠佳或有藥物不良反應（最常見為皮疹）時抗生素調整為利奈唑胺?？肆置顾厥且环N林可酰胺類抗生素，對于克林霉素耐藥率＜10%的地區可選用克林霉素［11］，本研究中MSSA 和MRSA 對克林霉素的耐藥率分別為79.2%（42/53）與81.8%（27/33），因此在本地區不建議使用克林霉素。慶大霉素是一種廣譜氨基糖苷類抗生素，已有文獻報道將載慶大霉素硫酸鈣植入骨髓炎病灶處治療骨髓炎［12］。為研究慶大霉素的耳毒性和腎毒性，Kos 等［13］通過對比分析發現局部使用高劑量慶大霉素可引起新生兒尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶水平升高，但尿素和肌酐水平正常，沒有腎衰竭和聽力損傷。本研究中僅有1 例MSSA 和3 例MRSA 對慶大霉素耐藥，在進行手術清創引流時筆者采用慶大霉素生理鹽水沖洗病灶，整體治療效果滿意，監測尿素和肌酐水平正常，沒有出現聽力損傷。

MRSA最初是一種醫院獲得性感染（HA-MRSA），后來社區環境中也出現了MRSA，被稱為社區獲得性MRSA（CA-MRSA）。隨著抗生素的廣泛使用，由MRSA引起的兒童急性骨髓炎比例逐年增高［14］。本研究從2018年1月至2023年1月5年期間MRSA的比例依次為19.0%（4/21）、20.8%（5/24）、30.4%（7/23）、32.0%（8/25）、40.9%（9/22），有逐年上升的趨勢。對于經驗性用藥是否覆蓋MRSA應根據本地區MRSA感染率以及既往MRSA感染、定植史［15］。國內專家共識指出對于MRSA分離率超過10%的地區經驗性用藥需選用萬古霉素［16］。本文115例患兒居住地均為山東地區，MRSA 整體分離率為28.7%，33例MRSA涉及9個地級市，其中菏澤地區MRSA的分離率為54.2%（13/24），濟南地區MRSA 的分離率為25.0%（6/24），因此建議山東地區尤其是菏澤和濟南的骨髓炎患兒經驗性用藥選擇萬古霉素。

綜上所述，本研究單中心總結了兒童急性骨髓炎致病菌及耐藥性結果，致病菌以金黃色葡萄球菌為主，均對萬古霉素和利奈唑胺敏感，其中MSSA對氨芐西林、克林霉素和紅霉素的耐藥率較高。本地區MRSA 感染比例有逐年上升趨勢，且分離率超過10%，建議經驗性用藥選擇萬古霉素。