關節鏡下清理聯合抗菌藥物治療膝關節布魯氏桿菌感染一例

朱瑞歡 黎金羽 柴生颋 洪郭駒 汪欽生

布魯氏菌?。˙rucellosis）是由布魯氏桿菌感染引起的全世界范圍流行的人畜共患傳染病，在我國主要流行于西部、北部畜牧業發達的地區，南方較為罕見。布魯氏桿菌侵入人體后會影響多個系統和組織，常累及骨與關節，多發于骶髂關節和脊柱，其中膝關節較為少見。膝關節感染布魯氏桿菌后常表現為持續性關節疼痛，甚至腫脹，無臨床特異性，影像學檢查多提示早期膝骨關節炎及滑膜炎改變，關節液生化與培養并非常規檢查，臨床上容易漏診、誤診。為提高人們對布魯氏菌病的防控意識，輔助臨床醫生快速準確地作出診斷，制定診療計劃，阻止病情進展，現報道1例低風險地區關節鏡下清理聯合抗菌藥物治療的膝關節布魯氏桿菌感染病例。

臨床資料

一、病史

病人，男，39歲，自訴2023年1月無明顯誘因出現左膝反復腫脹、疼痛、活動受限，于當地醫院就診，予行左膝關節鏡手術治療，術后左膝仍反復腫脹、疼痛，左膝關節屈曲活動受限加重，并伴有不間斷發熱，經當地醫院治療未見緩解，癥狀反復，逐日加重。遂于2023 年4 月來我院門診就診，予口服非甾體類抗炎藥、兩次關節腔穿刺抽取積液等治療，左膝仍反復腫脹疼痛，時有體溫升高，最高體溫39 ℃，口服布洛芬后體溫可降至正常。為進一步診治，遂于2023 年5 月28 日以“膝關節腫痛查因”收入院。否認肝炎、結核病史，否認藥物過敏史。

二、?？茩z查

左膝廣泛腫脹，局部可見手術瘢痕，無紅，無滲出，膝前膚溫稍高，膝周廣泛壓痛，左膝關節主動屈伸活動度0～60°，無彈響，無明顯交鎖征，浮髕試驗（+），研磨擠壓試驗（+），抽屜試驗（-）。下肢肌力、肌張力正常，下肢末端感覺、血運及趾動正常。量診：左膝周徑較右膝增加約3 cm。

三、術前檢查

1.實驗室檢查 白細胞計數（WBC）：11.26×109/L，中性細胞比率：72.8%，中性粒細胞數：8.19×109/L，尿酸：413.0 μmol/L，C 反應蛋白（CRP）：13.46 mg/dL，紅細胞沉降率（ESR）：20.3 mm/L，抗鏈球菌溶血素“O”（ASO）：96.0 IU/mL，類風濕因子（RF）：2.7 IU/mL。結核桿菌定性（TB-DNA）：陰性（實時熒光PCR法），結核桿菌抗體（TB-Ab）：陰性（膠體金法），結核感染T細胞斑點實驗（T-SPOT）：陰性。關節液生化檢查結果中，總蛋白（TP）：47.8 g/L，葡萄糖（GLU）：0.41mmol/L，乳酸脫氫酶（LDH）：1347.0 U/L，腺苷脫氨酶（ADA）：52.41 U/L。關節液常規檢查結果中，白細胞計數（WBC-BF）：2 0321.0×106/L，多形核粒細胞百分比（PMN-BF%）：67.6%。李凡他試驗：陽性。

2.影像學檢查 雙膝關節負重位X 線片示雙膝關節退行性變，左膝髕上囊積液（圖1 a、b）。左膝CT 示：①左膝關節退行性變，骨質疏松；②左膝關節大量積液（圖1 c）。左膝MRI示：①左膝關節囊、髕上囊、腘肌管大量積液并多發滑膜結節，考慮滑膜類病變，建議穿刺活組織檢查；②左膝關節骨質疏松（圖1 d、e）。

圖1 病人，男，39歲 a、b：X線片示左膝髕上囊密度增高，考慮左膝髕上囊積液；c：CT示左膝關節囊、髕上囊、腘肌管內見大量低密度積液；d、e：左膝MRI示關節囊、髕上囊、腘肌管內見大量T1WI低、T2WI高信號積液影，內部夾雜斑點狀、結節狀、條索低信號滑膜皺褶，邊界不清；f：術中抽取關節積液呈血性混濁液，可見斑片狀、絮狀沉積物；g：關節鏡探查關節腔內見大量斑片狀增生滑膜；h、i：鏡檢陽性關節液培養圖片（×400，革蘭染色見呈細沙狀分布的革蘭陰性桿菌，瑞氏染色見紫紅色成團細菌）；j、k：左膝關節腔內游離滑膜樣組織病理片（HE染色，×100），滑膜間質見大量淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤，局部可見纖維素滲出壞死

四、術前診斷

左膝關節腫痛查因：①痛風性關節炎？②類風濕性關節炎？③關節鏡術后膝關節感染？

五、手術探查及治療

完善術前相關檢查，排除手術禁忌證后于2023年5月31日在腰硬聯合麻醉下，取內外側膝眼入路進行左膝關節鏡探查清理術。取仰臥位，左側大腿近端1/3 處放置充氣式氣壓止血帶，術野常規碘伏消毒、防水鋪巾，左膝髕骨外上緣穿刺針刺入關節腔，抽取淡紅色液體，送實驗室檢查及培養（圖1 f）。屈膝90°，于外側膝眼處以手術刀尖端穿刺入關節腔內，置入水管及關節鏡，灌注擴張左膝關節，于內側膝眼作切口置入刨削器及出水管，探查見髕上囊、髁間窩、內外側間室、內外側隱窩大量斑片狀滑膜增生（圖1 g），左膝內外側半月板無損傷，前交叉韌帶（ACL）及后交叉韌帶（PCL）完整，張力良好，依次關節鏡下清理髕上囊、髁間窩、內外側間室、內外側隱窩增生滑膜，取增生滑膜組織送病理檢查，清理干凈后沖洗并縫合傷口，左膝關節留置引流管引流，關節腔內注射2 mL復方倍他米松注射液，左下肢以彈力繃帶包扎。

術后第2 天，病人術區引流管引流淡紅色液體明顯減少，予拔除引流管，常規予消炎止痛、護胃對癥治療。術中所取關節液培養提示布魯氏桿菌（圖1 h、i）；術中所取病理標本結果示：滑膜組織增生，間質見大量淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤，局部可見纖維素滲出壞死（圖1 j、k）。

六、流行病學調查

病人為廣東陽江人，職業為廚師，在左膝關節鏡術后傷口未全部愈合的情況下，曾徒手未戴手套清洗生羊肉，之后出現反復不間斷發熱，在門診診治效果不佳，隨后出現左膝關節反復腫脹、積液。

七、術后確診

左膝關節感染（布魯氏桿菌）。

八、治療及隨訪

參照我國《布魯氏菌病診療指南（試行）》（2012版）開始予口服鹽酸多西環素片（100 mg，1 日3 次）、利福平膠囊（0.45 g，1日1次）抗感染，同時要求病人臥床休息，患膝功能鍛煉，術后傷口如期愈合拆線，術后1周，病人左膝關節癥狀緩解出院。出院后繼續按照上述方案服藥，定期門診復查。

服藥后2周（出院2周）來診，病人無體溫升高，膝關節腫脹，疼痛明顯，傷口無異常，膝關節主動屈伸活動度0～90°。復查血常規，WBC：9.09×109/L，中性細胞比率：70.4%，中性粒細胞數：6.40×109/L，CRP：13.17 mg/dL，ESR：46.5 mm/L。繼續按上述方案用藥，另外給予雙氯芬酸鈉口服。服藥后4周來診，病人近日反復低熱（37.5 ℃），左膝關節夜間脹痛明顯，白天好轉，膝關節屈伸同前，行走活動稍有跛行。繼續按照上述方案治療，考慮病人發熱，另外給予左氧氟沙星片（0.5 g，1日1次）聯合治療。

服藥第8周來診，病人夜間低熱（持續約4 h），左膝關節稍腫，膝前微痛，較前明顯緩解，站立行走可，下蹲起立可。復查血常規，WBC：5.89×109/L，中性細胞比率：53.2%；中性粒細胞數：3.13×109/L，CRP：6.7 mg/dL，ESR：7.0 mm/L。繼續上述藥物治療方案，囑病人加強功能鍛煉。服藥后3 個月，病人訴無發熱、乏力、肌肉酸痛等不適，左膝無明顯脹痛，屈伸活動時稍有酸痛，站立行走正常，日常生活不受影響。綜合目前表現，考慮病人感染已經控制，遂停服上述藥物。

討 論

布魯氏菌病又被稱為布氏桿菌病，是由布魯氏桿菌感染引起的傳染-變態反應性-自然疫源性疾病，臨床表現主要為波動性發熱、多汗、肌肉及關節疼痛、乏力等［1］。同時它是一種常見的人畜共患病，在我國主要流行于內蒙古、寧夏、青海等中國北部、西部畜牧業發達的地區，牛、羊、豬是主要傳染源［2］，它常常通過破損的皮膚（開放性切口或傷口）與受感染的動物組織接觸，或通過食用來自受感染動物的未經巴氏消毒的牛奶和乳制品，或吸入含有被布氏菌污染的空氣、懸浮顆粒而傳播［3］。研究表明該病最常見的并發癥是骨關節受累，骶髂關節和脊柱關節尤為常見，膝關節感染較少見，且往往帶來災難性后果［4-5］。因此，我們報道一例非流行地區的膝關節布魯氏菌病感染病案。

由于布魯氏菌病臨床癥狀多樣，缺乏特異性，治療不及時、不規律會導致疾病慢性化，繼而引起全身多個器官和系統病變，最終造成肝脾淋巴結腫大，侵犯關節、神經、血管等部位，出現嚴重并發癥，影響生活質量［6］。當布魯氏桿菌侵犯骶髂關節時，通常表現為髖部、腰骶部疼痛及跛行，嚴重時甚至無法行走，這些癥狀類似于髖關節疾病、髂骨炎和腰椎疾病，常常被誤診［7］。當布魯氏桿菌侵犯脊柱時，病人常以腰背痛、脊柱活動受限就診，隨著病情后期快速進展，形成硬膜外膿腫壓迫脊髓及神經根，則出現肢體感覺、運動障礙，嚴重者會導致截癱［3，8］。腰痛及雙下肢乏力、麻木常常被誤診為腰椎間盤突出癥，當伴有低熱、全身乏力的癥狀時，臨床醫生則傾向于脊柱結核。本病例中，病人表現為膝關節反復腫脹、疼痛，活動受限，行走不利，臨床上出現該癥狀時，門診醫生通?？紤]非感染性疾病，如痛風性關節炎或風濕性關節炎。痛風是由尿酸代謝異常引起尿酸鈉晶體沉積在關節及周圍組織中造成多種損害的疾病，急性發作的病人往往有血尿酸升高，關節穿刺液鏡檢可見單鈉尿酸鹽晶體。本例病人尿酸水平正常，未有痛風性關節炎病史且關節癥狀持續時間長，既往關節鏡下手術未見可疑痛風石，故而仍需考慮其他病因。

風濕性關節炎是一種常見的急性或慢性結締組織炎癥，屬變態反應性疾病，臨床以關節和肌肉游走性酸楚、紅腫、疼痛為特征，反復發作，陰天加劇，常合并心臟損害，實驗室檢查常有ASO、RF 升高。但本例病人入院后血清學檢查中ASO、RF未見異常，且在治療初期出現高熱，ESR、CRP升高，WBC、中性粒細胞計數等血液感染指標偏高，這迫使我們考慮膝關節腔內是否存在細菌/病菌感染的可能。據研究表明，骨關節結核病人的局部癥狀（疼痛、腫脹、關節功能障礙）和全身癥狀（發熱、乏力、多汗癥）與累及骨關節系統時的布魯氏菌病相似，影像學表現無特異性差異［9］。本例病人在發病初期出現發熱，應警惕關節結核的可能。T-SPOT 和結核分支桿菌/利福平耐藥基因檢測（GeneXpert MTB/RIF）對肺外結核具有更高的檢測效率，T-SPOT具有更高的敏感性，Xpert具有更高的特異性，故而Xpert和T-SPOT均能明確是否存在骨關節結核感染［10-11］。本例病人T-SPOT陰性，影像學表現未見明顯骨關節破壞，因此得以初步排除關節結核感染。由此可見，在低風險地區，沒有明確的細菌培養結果輔助下第一時間考慮為布魯氏菌病是極具挑戰的。

布魯氏桿菌誘發的關節炎的臨床表現不具有特異性，應根據臨床病史和感染個體血液或滑液培養布魯氏桿菌陽性與其他類型的關節炎相鑒別。Kanterewicz 等［12］報道1 例膝關節劇烈腫痛的病人，X 線片見軟骨鈣質沉著，顯微鏡下見關節液標本中大量菱形晶體，診斷為假性痛風發作，在常規治療后未能緩解，演變為侵蝕性關節炎，在發病后4 周經第三次抽取關節積液培養出布魯氏桿菌，且平板凝集試驗陽性，從而診斷為焦磷酸鈣晶體沉積癥（CPPD）合并布魯氏桿菌感染?？梢?，來自感染病人的組織和體液（血液、骨髓、關節液、腦脊液、尿液、淋巴組織等）布魯氏桿菌培養陽性是診斷布魯氏菌病的金標準，但在急性期陽性率較高，而在疾病晚期或偶有復發時陽性率較低［13-14］。因此實時熒光定量PCR是常用的檢測方法［15］。一般實驗室檢查WBC多為正?；蚱?，大多數病人的淋巴細胞計數增加，ESR 在疾病的急性期升高，但在慢性期通常正常。布魯氏菌病血清學試驗（Brucellacapt）、虎紅平板凝集試驗（RBT）、試管凝集試驗（SAT）、間接酶聯免疫吸附試驗（iELISA）等血清學檢測方法對于布魯氏菌病檢測具有顯著的診斷價值［16］。參照我國《布魯氏菌病診療指南（試行）》（2012版），RBT結果為陽性，SAT滴度為1∶100++及以上或病程一年以上，滴度1∶50++及以上；或半年內有布魯氏桿菌疫苗接種史，滴度達1∶100++及以上；補體結合試驗（CFT）滴度1∶10++及以上；布病抗-人免疫球蛋白試驗（Coomb's）滴度l∶400++及以上者均可輔助診斷［17］。因該病例發生于布魯氏菌病非流行地區，故并未對該病人開展以上血清學檢測，在排除痛風性關節炎、類風濕性關節炎及骨關節結核的同時，為明確病因指導下一步治療，我們選擇進行關節積液細菌和真菌培養。本例病人關節鏡手術中所取關節積液培養布魯氏桿菌陽性，結合流行病學史，故最終確診為左膝關節布魯氏桿菌感染。

對于反復的膝關節腫脹疼痛病人，關節鏡下的直視觀察，并結合取病理標本檢查有助于明確診斷，另一方面術中可有效地清理病灶和受損組織，大量鹽水灌洗可以減輕炎癥反應，阻止病變進一步進展，是診斷和治療膝關節感染的有效方法［18］。此外，針對膝關節感染治療，相比傳統切開清創引流，關節鏡具有創傷小、組織損傷小、術后疼痛輕、恢復快，利于關節功能早期康復等優點，得到廣泛認可［19］。另外，許多研究表明，關節腔注射皮質類固醇藥物，可有效抑制細胞內外炎癥介質的釋放，減輕炎癥反應［20-22］。因此，我們在術中使用小劑量復方倍他米松起到抗炎、緩解疼痛的作用，利于病人術后膝關節功能的早期康復。需要注意的是，低劑量和短效類固醇對關節有保護作用，而高劑量會引起軟骨毒性和細胞損傷疼痛［23］，因此，在局部注射皮質類固醇藥物時，需對劑量有所把控。

除了手術干預外，抗菌治療是成功治療的必要條件，抗生素方案應根據感染關節的培養結果指定。在該病人確診為布魯氏桿菌感染后，參照我國《布魯氏菌病診療指南（試行）》（2012版）推薦的用藥方案，予口服鹽酸多西環素片和利福平膠囊抗感染。利福平和多西環素是布魯氏菌病急性期最常用的一線藥物，不能使用一線藥物或效果不佳的病例可酌情選用二線藥物治療方案：多西環素合用復方新諾明或妥布霉素、利福平合用氟喹諾酮類；難治性病例則推薦一線藥物加氟喹諾酮類或三代頭孢菌素類；對于骨和關節系統受累的病人，通過將用藥過程持續超過3個月可以降低復發風險［24-25］。該病人在服用多西環素和利福平4 周后，仍然有間斷的低熱，考慮存在感染控制欠佳的可能，予加用二線藥物氟喹諾酮類左氧氟沙星抗感染，最終取得了良好的效果。

總之，雖然由布魯氏桿菌引起的膝關節感染性關節炎較少見，但布魯氏桿菌侵犯骨關節，會造成骨質的流失與破壞，早期感染未得到及時診治，將逐漸發展成慢性骨髓炎，影響生活質量，加重經濟負擔［26-27］。臨床上應該早診斷、早治療，即使病人沒有全身癥狀或實驗室證據，尤其是在疾病流行的地區和具有感染流行病學危險因素的病人中，也應該考慮將布魯氏菌病作為膝關節反復腫脹、疼痛、積液復發性病人的鑒別診斷。因此，我們報道了一例低風險地區膝關節感染布魯氏桿菌的病例，并對該病的發生、臨床表現、鑒別診斷及治療等進行論述，提醒廣大骨科醫生在診治不明原因的關節腫痛疾病過程中需重視流行病學危險因素。