腦微出血對急性腦梗死患者血管再通治療后的影響

付勝奇， 李浩然， 朱利利， 周曉影， 石寶洋， 胡勝潔， 秦海強

腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）是腦小血管滲漏或破裂引起的圓形、卵圓形含鐵血黃素沉積，是腦小血管病的一種常見類型。研究表明，CMB可增加出血性和缺血性卒中發病風險，是腦梗死后患者并發出血的預測因子［1］。研究表明，靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）患者CMB高負荷者預后較差，但在前瞻性隊列研究中，此類患者的不良預后則與CMB無相關性［2］。研究結果的不一致可能與未對機械取栓術（mechanical thrombectomy，MT）患者進行有效評估有關［3］。此外，MT后血管再通率顯著提高，CMB 可能對血管再通患者預后的影響更顯著［4］。因此，本文研究了CMB 對行IVT或MT的急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）患者預后的影響，并對成功再通的患者進行了亞組分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2015年1月—2022年6月在鄭州人民醫院卒中中心行IVT或MT的ACS患者738例，其中血管內治療患者均經計算機斷層掃描血管造影術（CTA）確診為大血管閉塞（large vessel occlusion，LVO）。根據入院時磁敏感加權成像（SWI）上是否存在CMB分為有CMB組79例和無CMB組659例。納入標準：（1）發病6 h內入院的急性缺血性腦卒中；（2）完成頭部MRI檢查，彌散加權成像（DWI）顯示急性腦梗死；（3）行IVT（rt-PA）或MT治療；（4）完成SWI以評估CMB，可在血管重建治療前或同時進行。排除標準：（1）嚴重心肺疾病、肝、腎功能不全或嚴重的糖尿病、腫瘤患者；（2）急性出血傾向患者；（3）IVT或MT治療前臨床癥狀已明顯改善者；（4）在最初24 h內死亡的患者；（5）發病前改良Rankin量表（mRS）評分≥3者；（6）行去骨瓣減壓或腦室外分流術。

1.2 方法 收集患者人口統計學資料（年齡、性別）、血管危險因素［高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、吸煙、腦卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）史等］，入院時的血壓、腎功能、血糖、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、入院及3個月mRS評分。病因學評估基于TOAST分型。

患者的頭部MRI檢查分別在入院時和入院7 d后進行，但若患者癥狀惡化，立即行CT或MRI檢查。根據CMB的數目與位置患者被分為不同亞組：（1）CMB缺失（SWI上沒有CMB）與CMB存在（SWI上≥1個CMB）；（2）CMB位置（腦葉、深部白質或幕下）；（3）CMB負荷：CMB I級（SWI上1個CMB）到CMB Ⅱ級（SWI上2~5個CMB）到CMB III級（SWI上≥5個CMB）［5］。CMB的數量及位置由經驗豐富但對臨床數據不知情的2名神經影像學專家根據入院時的SWI成像進行評估。

如果患者在CT掃描中無顱內出血，立即行頭部MRI檢查，并由神經科醫生評估無溶栓禁忌證后行rt-PA靜脈溶栓治療；對存在IVT禁忌證或超過溶栓時間窗的患者行多模MRI檢查，證實為LVO后，使用Solitaire或Trevo裝置進行MT治療；若患者發病4.5 h內且同時滿足IVT和MT標準則行IVT+MT橋接治療。在僅接受IVT治療的患者中，在發病后24 h通過CTA評估，根據24 h和基線TIMI評估的差值定義血管再通與否，若差值≥2即定義為血管再通；對行MT的LVO患者通過腦梗死改良溶栓系統評估，評分為IIb或以上定義為血管再通。使用NIHSS評分和mRS評分評估患者的神經功能缺損嚴重程度。3個月時mRS 0~2分為預后良好，≥3分為預后不良。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0分析，正態分布的計量資料采用（）表示，非正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗；計數資料用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。mRS分布采用二分法分析。采用Logistic回歸分析影響mRS評分的因素，并計算其OR值及95%CI，調整的混雜因素包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房纖顫、吸煙、既往腦卒中或TIA史、病前mRS、基線NIHSS評分、腦梗死體積、再通狀態及MT，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 納入符合標準的接受IVT或MT治療的患者738例。入院時SWI上79例（10.7%）有≥1個CMB（最多24個），其中16例有1個，37例有2~4個，26例有5個及以上。CMB位于腦葉者49例（62.0%），位于深部白質和幕下者30例（38.0%）。有CMB組患者年齡、心房顫動、高血壓、腦卒中或TIA史比例和入院NIHSS評分較高，腦梗死體積較大，而高脂血癥比例較低，TC、LDL-C和TG水平均較低（P<0.05）（見表1）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 CMB對預后的影響 738例患者中，321例（43.5%）預后良好。二分法顯示是否存在CMB與3個月時的預后無顯著相關性（38.0% vs 44.2%；P=0.295），CMB位于腦葉或深部白質/幕下在3個月時是否預后良好兩組間無顯著性差異，但CMB負荷≥5個在預后不良的患者中比例較高。經過IVT或MT后有290例患者血管完全再通，在亞組分析中，無CMB者預后良好比率顯著高于有CMB患者（56.9%vs 35.7%，P=0.011），預后不良者腦葉CMB發生率較高，且CMB負荷量也與3個月時患者的預后顯著相關（見圖1、圖2）。

圖1 3個月時mRS評分在所有患者中的分布

圖2 3個月時mRS評分在完全再通患者中的分布

2.3 CMB與3個月時預后的多因素Logistic回歸分析 在對混雜因素調整的多變量分析顯示，對所有患者進行分析時，CMB與3個月時預后無顯著相關性，卻與完全再通患者3個月時的預后呈負相關。在再通患者中，腦葉CMB也與患者3個月時預后有顯著相關性，但在所有患者中未觀察到此相關性。深部白質或幕下CMB與所有患者及再通患者的預后均無顯著相關性?！?個的高負荷CMB與再通及所有患者3個月時的預后均相關（見表2）。

表2 CMB與3個月時預后的多因素Logistic回歸分析

2.4 血管完全再通與未再通患者的mRS評分 290例血管再通患者中，184（68%）例為MT或IVT＋MT后血管再通，106（27.0%）例僅IVT后血管再通。分析顯示，血管再通患者的預后良好率顯著高于未再通患者（53.8% vs 36.8%，P<0.01）（見表3、圖3）。

圖3 血管再通與未再通患者的mRS評分分布

表3 血管完全再通與未再通患者的mRS評分比較

2.5 患者3個月時預后的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示，在所有患者中，血管再通與3個月時預后存在顯著相關性。而在有CMB的患者中，未觀察到血管再通與3個月時預后相關（見表4）。

表4 患者3個月時預后的多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究發現，CMB對IVT/MT治療后血管再通患者較未再通患者的影響更差，CMB對神經功能預后的影響存在顯著的異質性；在血管再通患者中，有無CMB、腦葉CMB及高負荷CMB與患者3個月時的預后顯著相關，但在未再通患者中，CMB則與不良預后無關。本研究中，68%的MT患者實現了血管再通，而IVT后血管再通比例僅為27.0%，MT是治療LVO患者的有效方法，這也解釋了CMB負荷對患者預后的影響與先前研究報道不一致。

此外，本研究中，≥5個的高負荷CMB與血管再通及所有患者3個月時的預后均相關。既往研究也發現，≥3個的高負荷CMB與3個月預后之間有顯著相關性［6］。但也有研究表明，高負荷CMB不會對3個月預后產生顯著影響，陰性結果可能是由于之前的研究不包括MT治療的患者，血管再通患者的比例較低有關［2］。因此，本研究納入了MT治療的患者，可能更好地反映了血管再通后CMB對腦梗死患者神經功能預后的影響。

CMB是由直徑達5 mm的腦組織包圍的小的圓形信號丟失病變。CMB可能在遠離缺血性病灶以孤立或分散的形式出現。在患有多種合并癥和心腦血管風險的老年人群中，CMB的患病率更高［7］。最新研究表明，AIS患者進行IVT后與CBM的相關性［8，9］。CMB增加急性腦梗死患者不良臨床結局的風險，可能為CMB增加腦梗死患者顱內出血的風險［10］，也可能與高出血風險患者的病理生理機制發生改變有關［11，12］。CMB患者多伴有廣泛的微血管病變，提示患者可能有嚴重血管壁損害，更容易引起血管損傷，且無論高血壓所致的小血管病變或淀粉樣物質沉積在血管壁均可能損傷側支血管，影響腦梗死組織的再灌注，從而影響患者預后［13］。CMB患者多伴有血腦屏障破壞，而內皮細胞的活化和血腦屏障破壞是腦血管病的關鍵特征［14］。因此，CMB可通過增加腦功能障礙的風險，并最終導致預后不良［15］。血腦屏障破壞為患者腦梗死擴大的最終原因，而靜脈溶栓、血管再通治療均被認為可增加急性腦梗死患者血腦屏障破壞的風險［16，17］。Jab?onski等［18］研究指出，約30%的AIS患者在rt-PA治療后7~9 d出現了新的CMB；CMB與rt-PA治療后出現新CMB的風險相關。因此，治療前存在CMB可能與溶栓治療患者的功能預后不良有關，尤其是IVT后再行MT的患者。但最新研究并未觀察到CMB的存在、數量或位置與靜脈溶栓后顱內出血有獨立關聯［19］。由于兩者存在差異，CMB的存在會顯著增加AIS患者IVT后癥狀性顱內出血和3個月后功能預后不良風險［20］。

綜上所述，血管再通患者的預后良好率顯著高于未再通患者。CMB對血管再通患者的不良影響大于未再通患者。存在CMB、腦葉CMB及高負荷CMB是血管再通患者3個月不良預后的獨立預測因素。對可能促進CMB效應的潛在有害因素應早期進行篩查并積極處理，如血壓突然升高、高血糖、體溫升高等，尤其是對MT后的患者［10］。本研究的局限性在于未觀察患者癥狀性顱內出血的風險，后續會進一步研究CMB對AIS患者IVT或MT后出現癥狀性顱內出血的風險率。

倫理學聲明：本研究方案經由鄭州人民醫院倫理委員會審批（批號：2021040012），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：付勝奇負責設計論文框架、起草論文；李浩然負責實驗操作、研究過程的實施；朱利利、周曉影負責數據收集、統計學分析、繪制圖表；石寶洋、胡勝潔負責論文修改；秦海強負責擬定寫作思路、指導撰寫論文并最后定稿。