線粒體丙氨酰t-RNA合成酶2基因突變相關的腦白質病1例及文獻回顧

劉曌， 馮麗榮， 萬東君

線粒體丙氨酰t-RNA合成酶2（alanyl-transfer RNA synthetase2，AARS2）基因突變相關的腦白質?。ˋARS2leukoencephalopathy， AARS2-L）是由AARS2基因突變引起的一種遲發性腦白質營養不良，遺傳方式為常染色體隱性遺傳［1］。AARS2-L非常罕見，目前國內外報道僅30余例。AARS2-L的主要臨床癥狀包括進行性小腦性共濟失調、痙攣步態及認知障礙，女性患者常伴有卵巢功能衰退。頭部磁共振成像（MRI）常表現為額、頂葉及腦室旁的深部腦白質病變。目前尚無有效的治療方法［2］。本文將報道1例我們診治過的AARS2-L，并對該病的臨床表現和基因表達特點進行文獻回顧。

1 病例資料

患者，女，44歲。因“進行性癡呆、精神行為異常5年，加重1年”入院。于入院5年前開始出現認知功能減退，并進行性加重，表現為生活能力、記憶力（以近記憶為著）、計算力下降；同時出現精神行為異常，表現為無目的地出門亂走，不修邊幅，不能主動進行刷牙、洗臉等日?；顒?，不知饑飽，間歇性暴躁。期間，于外院就診并診斷為“精神分裂癥”，給予“利培酮、阿立哌唑”治療無效。于入院1年前開始出現尿、便失禁，步態不穩，活動明顯受限直至臥床。病程中，月經紊亂3年，隨后閉經1年。否認既往史、家族史、毒物等接觸史，其父母為非近親結婚。查體：生命體征平穩，心、肺、腹部檢查未見異常。神經系統查體：意識清楚，智能差（反應遲鈍、對答不切題、計算力下降、記憶力減退），簡易智能精神狀態檢查量表測評得11分，蒙特利爾認知評估量表測評得4分。顱神經未見異常，四肢腱反射對稱存在、肌力正常，雙下肢肌張力增高，無感覺障礙及不自主運動，四肢及軀干共濟失調，痙攣步態，病理征陰性。心電圖、胸片、心臟及腹部超聲未見異常，附件超聲提示雙側卵巢萎縮。腦脊液、甲功、腫瘤標記物、免疫全項、自身抗體、血常規、凝血、生化指標正常。頭部MRI提示雙側額葉、側腦室周、半卵圓中心、丘腦、扣帶回大致呈對稱性斑片狀長T1、長T2、FLAIR高信號；雙側側腦室前角擴大；雙側額、頂、顳部腦溝增寬并變深，小腦輕度萎縮；病灶無強化（見圖1）。經家屬知情同意，對患者行基因全外顯子測序（由智因東方轉化醫研究中心完成），發現AARS2基因外顯子區域兩處雜合突變：（1）染色體位置（chr6：442 80882），c.179 C>A（p.pro60His）；（2）染色體位置（chr6：442 68934），c.2752 C>T（p.Gln918Stop.68）（見圖2）。根據患者臨床特點及基因檢測結果，該患者診斷為AARS2-L。給予對癥治療，病情仍繼續進展；隨訪半年后患者病故。

圖1 患者頭部MRI檢查結果

2 討論

AARS2基因編碼線粒體氨基酰-tRNA合成酶，主要參與線粒體蛋白質的合成及氧化磷酸化過程［3］。2011年Gotz等［4］首次發現AARS2基因突變可導致致死性嬰兒線粒體心肌病。2014年Dallabona等［5］報道了因AARS2基因突變引起的成年晚發型腦白質病，伴有卵巢功能障礙，但無心肌受累的表現。AARS2基因包括氨基?；Y構域、連接結構域、C末端結構域、編輯結構域［6］。AARS2基因突變的臨床表型取決于突變結構域［6］。致死性嬰兒線粒體心肌病的AARS2突變位于編輯結構域，成人晚發型腦白質營養不良的AARS2突變位于氨基?；Y構域［7］。本例復合雜合突變的位點位于氨基?；Y構域而不是編輯結構域，故與AARS2-L的臨床特征相一致。AARS2-L的主要病理表現為髓磷脂的丟失、膠質細胞增生以及軸突球體增多等［8］。

本文將目前國內外報道的32例AARS2-L的詳細臨床特征總結如下（見表1）。病例中男性患者17例（53.1%）、女性患者15例（46.9%），年齡分布自嬰兒期至57歲，中位發病年齡為25.5歲，平均發病年齡（26.1±12.6）歲。在這些報道的病例中，最常見的初始癥狀是震顫（7例，21.9%）、認知功能減退（6例，18.8%）、精神情緒障礙（6例，18.8.9%）、共濟失調（6例，18.8%）等。女性患者最初常有因卵巢功能衰退導致的月經減少或閉經（7例，46.7%）；但男性患者并沒有內分泌異常的癥狀或體征。AARS2-L的主要臨床表現為小腦性共濟失調、認知功能障礙、精神癥狀和錐體束征的不同組合［9］。鑒于臨床癥狀的非特異性，頭部MRI是評估腦白質病的重要檢查方法，表現為［10］：額、頂葉和腦室周圍白質彌漫性長T2信號，無強化，幾乎一半的患者有腦萎縮（15例，46.9%），主要表現為明顯的小腦萎縮和胼胝體變薄。部分患者（11例，34.4%）的DWI序列呈現腦室旁、半卵圓中心、放射冠的點狀高信號，ADC序列對應低信號。本例患者頭部的MRI表現較典型，且DWI序列同樣顯示腦室周圍散在點狀和片狀高信號，可能提示該部位髓鞘脫失相對活躍，疾病正處于活動期或快速進展期。研究證實DWI序列提示的高信號區域存在乳酸堆積及Cho/Cr比值增高，這可能與氧化應激和線粒體功能障礙相關［10］。

AARS2-L目前尚無統一的診斷標準，主要根據臨床表現和基因檢測結果進行診斷。鑒別診斷時，由于腦白質病的臨床表現缺乏特異性，尤其在區分遺傳性與獲得性疾病時，需要詳細詢問病史，積極尋找病因，包括免疫、感染、中毒等；內分泌、代謝方面需要注意是否存在甲狀腺、腎上腺功能異常及維生素B12缺乏等［11］。全外顯子基因篩查有助于遺傳性腦白質病的診斷，重點需與以下疾病進行鑒別［12］：（1）低髓鞘化腦白質營養不良，多數為常染色體隱性遺傳；其病理表現為顯著和永久性的髓磷脂丟失。臨床癥狀可有共濟失調、痙攣、眼球震顫等。（2）原發性脫髓鞘性腦白質營養不良，如亞歷山大病、克拉伯病、異染性腦白質營養不良、X-連鎖腎上腺腦白質營養不良等。（3）成年發病的腦白質病合并軸索球樣變和顆粒樣膠質細胞（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroidsand pigmented glia，ALSP），ALSP是最常見的成人腦白質疾?。?3］，由集落刺激因子1受體基因（CSF1R）常染色體顯性突變引起［14］。它與AARS2-L的臨床表現相似，二者均可見額葉頂端的腦室周圍白質疾病伴皮質下不對稱的U型纖維節段性病變，錐體束和胼胝體均可受累。但ALSP腦部中央萎縮明顯，而AARS2-L的萎縮相對輕微且不成比例。

AARS2-L的病情進展因人而異，在所有報道的病例中有3例患者已病故，從發病至急性加重、再至死亡的時間約1~6年。本例患者屬于中年發病，前期病情進展相對緩慢，但當癥狀出現明顯加重時，其惡化速度越來越快，不久病故。目前尚無特異性治療，主要的治療手段為對癥及生活支持等治療。

綜上所述，AARS2-L為一種罕見、特殊類型的脫髓鞘性腦白質病，該病例有助于更好地認識AARS2-L的臨床特點和遺傳異質性。筆者建議對于頭部MRI具有特征性表現的腦白質病變患者，尤其當女性合并卵巢功能衰竭時，需要進行致病基因的篩查，如CSF1R和AARS2基因。通過早期干預、生活照料來減緩疾病進展，改善患者生存質量。

倫理學聲明：本研究方案經由聯勤保障部隊第940醫院倫理委員會審批（批號：2021KYLL160），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉曌負責病例收集、論文撰寫、文獻收集；馮麗榮負責繪制圖表；萬東君負責論文修改并最后定稿。