腎衰寧膠囊聯合司維拉姆治療血液透析患者高磷血癥的療效觀察

畢文華，李冰，高延霞

山東大學齊魯醫院（青島）腎內科，山東 青島 266035

高磷血癥是慢性腎臟病患者最常見的并發癥之一，其危害不容忽視。維持性血液透析是腎臟替代治療的一種，也是腎臟疾病發展至中晚期，清除體內毒性物質的治療方式，高磷血癥對于透析患者中繼發性甲狀旁腺功能亢進和腎性骨營養不良的發生也起著重要作用[1]。維持性血液透析患者的高磷血癥患病率高、達標率低，導致患者出現皮膚瘙癢、骨痛、骨折、關節痛等癥狀，降低患者的生活質量。高磷血癥會引起血液透析患者軟組織和心血管系統等轉移性鈣化，是血透患者心血管事件和全因死亡的獨立危險因素[2-5]，因此，如何有效治療血液透析患者的高磷血癥，糾正礦物質和骨代謝異常，提高患者的生存質量，成為腎病科醫生研究的熱點。藥物治療是控制血液透析患者高磷血癥的主要手段，司維拉姆是非金屬磷結合劑的一種，通過結合消化道中的磷酸根并降低其吸收，降低血清中的磷酸根濃度。腎衰寧膠囊作為腎臟病患者治療用藥已在臨床應用多年，被證明安全、有效。經臨床醫生多年的臨床應用和觀察發現，腎衰寧膠囊在臨床用于治療慢性腎臟病的同時也可調節血液透析患者高磷血癥的相關指標如血磷、血鈣、甲狀旁腺激素等[6]。本研究旨在進一步觀察腎衰寧膠囊聯合司維拉姆對慢性腎臟病血液透析患者高磷血癥的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選擇2022 年11 月—2023 年3 月在山東大學齊魯醫院（青島）血液透析中心治療的高磷血癥的血液透析患者82 例，1 例脫落，1 例患者因感染新型冠狀病毒去世，最終研究患者80 例。所有研究對象均自愿簽訂知情同意書。

慢性腎臟病的診斷標準參考《慢性腎臟病早期篩查、診斷及防治指南（2022 年版）》[7]。所有患者符合（1）或（2）中1 條即可：（1）腎臟損傷持續超過3 個月，滿足以下任何1 條：尿常規檢測尿白蛋白排泄率（UAER）≥30 mg/24 h 或尿白蛋白/肌酐值（UACR）≥30 mg/g；尿沉渣異常（如血尿、紅細胞管型等）；腎小管相關病變（如慢性腎盂腎炎、慢性尿酸性腎病、多囊腎等）；彩超檢查顯示腎臟結構異常萎縮，皮髓質分界不清。（2）腎小球濾過率（GFR）＜60 mL/(min?1.73 m2)超過3 個月。

高磷血癥診斷參考《中國慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指南》[8]；患者血磷水平＞1.78 mmol/L。

納入標準：（1）18～80 歲，性別不限；（2）符合血液透析合并高磷血癥（1.78 mmol/L＜血清磷水平≤3.23 mmol/L）的患者；（3）穩定透析至少6 個月，并且近3 個月透析方案、透析液濃度未變；（4）檢查患者血清甲狀旁腺激素（iPTH）150～300 pg/mL；（5）透析前矯正的血清總鈣水平維持在 2.10～2.50 mmol/L；（6）飲食相對穩定；（7）順應性好，且知情同意。

排除標準：（1）篩選前6 個月內發生嚴重心血管疾病者；（2）合并肝功能不全、嚴重造血系統疾病、惡性腫瘤、精神病、原發性骨折、骨質疏松、難以控制的糖尿?。℉bA1c＞7%）、篩查前6個月內有嚴重外傷史或接受過重大手術；（3）iPTH＞1 200 pg/mL；（4）對腎衰寧膠囊的任何成分過敏者；（5）高鉀血癥（血鉀＞5.5 mmol/L）；（6）有出血傾向或患有增加出血性風險的疾??；（7）妊娠期、哺乳期婦女；（8）有吸毒、酗酒史。

1.2 藥物

碳酸司維拉姆片由賽諾菲（杭州）制藥有限公司生產，規格0.8 g/片，生產批號BW4240；腎衰寧膠囊由云南雷允上藥業有限公司生產，規格0.35 g/粒，生產批號20220820、20230213。

1.3 分組及治療方法

采用隨機對照研究設計，按照隨機數字表法將患者分為對照組和治療組，每組各40 例。對照組患者男性18 例，女性22 例；年齡43～75 歲，平均年齡（52.64±14.89）歲；病程1～22 個月，平均病程（15.37±2.81）個月；每周透析時間9～12 h，平均透析時間（11.6±0.96）h。治療組男性21 例，女性19 例；年齡52～80 歲，平均年齡（62.80±15.75）歲；病程1～21 個月，平均病程（15.04±3.57）個月；每周透析時間10.5～12 h，平均時間（11.9±0.50）h。兩組患者年齡、性別、病程和透析時間等比較差異無統計學意義，具有可比性。

兩組患者均給予低磷飲食及規律血液透析等常規治療。對照組隨餐口服碳酸司維拉姆片，3 次/d，起始劑量每次1 片或2 片，監測血磷水平，根據血磷水平達標情況調整劑量。治療組在對照組的基礎上餐后1 h 口服腎衰寧膠囊，3 粒/次，3 次/d，根據患者出現腹瀉或便秘情況適時調整劑量。兩組均連續治療16 周。

1.4 療效評價標準

治療結束的血磷水平參考KDIGO 指南[9]的血磷目標值為標準。有效：使用藥物后血磷≤1.78 mmol/L；無效：未達到標準。

總有效率＝有效例數/總例數

1.5 觀察指標

分別在治療前及治療4、8、12、16 周后檢測患者的血磷、血鈣、鈣磷乘積、iPTH。

1.6 不良反應

治療期間兩組患者出現異常健康狀況和實驗室檢查異常值，經研究者判定作為不良事件發生率。

1.7 統計方法

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療16 周后，治療組患者有效29 例，總有效率為72.50%，對照組有效19 例，總有效率為47.50%，兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組血磷水平比較

治療后，兩組患者血磷水平均較治療前有所下降，治療組從治療第4 周開始顯著低于治療前（P＜0.05），對照組在治療第8 周時顯著低于治療前（P＜0.05），但在12～16 周間血磷水平出現了反彈，治療組從治療第12 周開始顯著優于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血磷、血鈣和鈣磷乘積和iPTH 比較（ ）Table 2 Comparison on blood phosphorus,blood calcium,calcium-phosphorus product and iPTH between two groups ()

表2 兩組血磷、血鈣和鈣磷乘積和iPTH 比較（ ）Table 2 Comparison on blood phosphorus,blood calcium,calcium-phosphorus product and iPTH between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療同期比較：▲P＜0.05。*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group in the same time of treatment.

2.3 兩組血鈣水平比較

治療后，兩組的血鈣水平均有所下降，且兩組從治療第4 周開始均較治療前顯著下降（P＜0.05），但兩組間比較差異無統計學意義，見表2。

2.4 兩組鈣磷乘積和iPTH 水平比較

鈣磷乘積變化趨勢與血磷變化趨勢一致，兩組治療后的鈣磷乘積水平均進行性下降，較治療前差異具有統計學意義（P＜0.05），且治療組從治療第12 周開始顯著優于對照組（P＜0.05），但值得注意的是對照組在治療第8 周后，12、16 周的鈣磷乘積呈現反彈趨勢。與治療前比較，兩組患者血iPTH 水平均有所上升，差異無統計學意義，見表2。

2.5 兩組不良反應比較

治療組有2 例患者發生輕微腹瀉，經腎衰寧膠囊減量至2 粒/次，3 次/d 后腹瀉癥狀消失，不影響治療。對照組出現惡心1 例，癥狀緩解后繼續服用，兩組不良事件發生率差異無統計學意義。

3 討論

高磷血癥是由慢性腎臟病導致的礦物質和骨代謝異常綜合征，常出現血磷、血鈣、甲狀旁腺激素或維生素D 代謝異常等臨床表現，是慢性腎臟病患者常見的并發癥。隨著腎功能的惡化，血磷平衡機制被打破，導致高磷血癥、血管鈣化和心功能下降等，是加速心血管死亡的危險因素[10]。血磷濃度的上升及骨化三醇的減少不斷刺激甲狀旁腺分泌PTH，導致甲狀旁腺功能亢進，進而使骨組織釋放大量的磷，又加重高磷血癥。慢性腎衰竭維持性血液透析患者的高磷血癥發生率高、危害大，極大的增加了透析患者的死亡率[11-12]。全球透析預后和實踐模式研究顯示，世界各國透析患者高磷血癥發生率均較高，血磷＞1.78 mmol/L 約占34.2%，而我國血磷控制情況更加不理想，血磷平均值為2.01 mmol/L，是所有參加研究國家中最高的[13]，因此高磷血癥的治療對患者有著重要的意義。除了控制飲食中磷的攝入量和充分透析外，使用降磷藥物抑制腸道吸收被認為是提高慢性腎臟病患者生存和生活質量的主流治療方法[14]?？诜捉Y合劑常存在療效欠佳、安全性不高或經濟緊張等問題，影響臨床使用[15]，且國內缺乏被廣泛認可的治療高磷血癥的中成藥。

中醫學沒有“高磷血癥”的病名記載，多由慢性腎臟病反復不愈，遷延日久而形成?；静±碜兓癁槠⒛I衰敗，氣化不利，濕濁毒邪內蘊三焦，外泛肌膚，病理性質為本虛標實，脾腎虛衰為本，濕濁毒邪為標，治療宜攻補兼施，標本兼顧[16]。腎衰寧膠囊由太子參、黃連、法半夏、陳皮、茯苓、大黃、丹參、牛膝、紅花、甘草組成，全方攻補兼備，具有益氣健脾、固腎納氣、祛濕化濁的功效[17]，與中醫藥對于慢性腎臟病合并高磷血癥的認識和治療相契合。藥理研究發現，腎衰寧膠囊可改善微循環，增強免疫功能，調節代謝，延緩細胞死亡、防止脂質過氧化、促進尿素氮、肌酐等毒素排泄、抑制腎小球代償性肥大，從而達到保護和改善腎功能的目的[18]。網絡藥理學研究表明腎衰寧膠囊的活性成分與改善腎纖維化、抑制炎癥反應和改善氧化應激狀態有關，通過多組分、多通路協同發揮作用[19]。臨床研究表明腎衰寧治療維持性血液透析合并高磷血癥患者，白蛋白、血紅蛋白水平明顯提高，推測與腎衰寧膠囊的應用促進了尿毒癥毒素的排出、改善了患者的免疫功能相關[6]。高通量血液透析聯合腎衰寧也可改善患者的殘余腎功能，增加對血磷、血鈣等指標的調節能力，降低甲狀旁腺激素的分泌[20]。腎衰寧膠囊被收錄進各項指南用于慢性腎臟病、慢性腎功能不全等腎病的治療，且上市多年，安全性得以保障。本研究采用腎衰寧膠囊聯合司維拉姆治療維持性血液透析患者的高磷血癥，取得了較好的療效。

本研究符合2019 年《中國慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指南》推薦的“3D”治療原則，即限磷飲食、透析和磷結合劑治療[21]。碳酸司維拉姆是一種含有多個氨基結構的陽離子聚合體，氨基在腸道內質子化后，可通過離子交換的方式與磷酸分子相結合，可隨糞便排出，因而可有效降低血磷水平[22]。由于司維拉姆對腸道中其他生物分子的非特異性吸附，可能會損害胃腸道中脂溶性維生素D、E 和K的吸收[23]?；颊呋A的高磷狀態在加用腎衰寧后出現了顯著的下降，治療組患者在服用司維拉姆降磷藥的基礎上加用腎衰寧膠囊，治療期間的血磷水平呈現持續下降的趨勢；對照組在治療后4、8 周的血磷水平下降，但僅在第8 周與治療前比較有統計學差異后血磷水平回彈，結合既往文獻研究，推測司維拉姆降磷藥可能在第8 周即達到最佳效果。而兩組間比較，治療組從治療后第12 周開始血磷水平顯著低于對照組，說明患者服用腎衰寧膠囊的遠期獲益較大，可以持續降低患者血磷。兩組患者的鈣磷乘積水平變化趨勢與血磷變化一致，對照組患者同樣在治療第8 周后，12、16 周的鈣磷乘積呈現反彈趨勢，而治療組患者的鈣磷乘積持續下降，對于臨床治療具有指導意義。兩組患者的血鈣水平波動，但在治療16 周后均比治療前降低，兩組間差異無統計學意義。與治療前比較，兩組患者的iPTH 水平均有所上升，后續可以針對iPTH 變化做深入的試驗研究。同時在臨床實際診療中發現，高磷血癥透析患者常出現便秘情況，因腎衰寧膠囊組方中含有大黃成分，具有通腑瀉濁、瀉下攻積的功效，應用腎衰寧后可以有效減少患者便秘的發生。該治療方案不良反應少且輕微，患者易耐受，尤其適用于不能有效控制高磷血癥的維持性血液透析患者。腎衰寧膠囊降低血磷的機制尚不明確，推測可能與促進胃腸道分泌與蠕動，減少了胃腸道對食物中磷元素的吸收，并加速了未被吸收的食物中的磷元素排出體外有關，后續將持續進行腎衰寧膠囊降磷機制的研究。

本研究結果顯示腎衰寧膠囊聯合司維拉姆對血液透析高磷血癥患者具有良好效果，可降低患者血清磷、鈣磷乘積水平，且無顯著不良反應發生，值得臨床推廣應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突