鹽酸罌粟堿注射液應用合理性評價

馬蒙，孫丹丹，過之一，梁海，董訓忠

1.亳州市人民醫院 藥學部，安徽 亳州 236800

2.亳州市人民醫院 血管外科，安徽 亳州 236800

罌粟堿是一種結構中含有苯基異喹啉的阿片類生物堿，作為一種非特異性平滑肌解痙劑，通過抑制平滑肌細胞磷酸二酯酶活性和輕度阻止血管平滑肌細胞膜的鈣內流，對血管、支氣管、胃腸道等平滑肌有血管擴張和解痙作用[1]，臨床上主要用于外周動脈栓塞性疾病、蛛網膜下腔出血后的腦血管痙攣及血管吻合手術等[2-4]。由于罌粟堿藥品說明書中未明確用藥診斷，僅描述作用靶點，標注“用于治療腦、心及外周血管痙攣所致的缺血，腎、膽或胃腸道等內臟痙攣”[5]，導致臨床上出現較多的不合理使用問題。同時，罌粟堿是國家重點監控合理用藥藥品之一，醫療機構應調整本院重點監控藥品目錄，并加強臨床使用管理[6]。

優劣解距離法（TOPSIS）是對多個評價對象與理想方案的相對接近程度進行排序，從而選出最優方案[7]。屬性層次模型（AHM）是一種基于球賽模型計算相對屬性權重的無結構決策方法[8]。2 種方法結合構成加權TOPSIS 法，已廣泛用于藥物合理性評價領域[9-11]。本文通過制定基于加權TOPSIS 法的罌粟堿注射液合理性評價標準，對亳州市人民醫院罌粟堿用藥情況進行分析評價，為后期該藥專項點評提供評價依據，促進罌粟堿合理使用。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過美康合理用藥系統隨機調取亳州市人民醫院2023 年1～12 月使用鹽酸罌粟堿注射液的出院歸檔病歷。排除轉院、死亡、不完整病歷，共納入260 份病歷。病歷涉及14 個臨床科室，其中心血管內科146 例，血管外科30 例，血液透析科19例，創傷骨科18 例，心臟外科17 例，神經外科8例，腎臟內科8 例，心臟重癥監護病區5 例，重癥醫學科3 例，泌尿外科2 例，口腔科1 例，呼吸與危重癥醫學科1 例，神經內科1 例，康復科1 例。

1.2 建立評價標準

以鹽酸罌粟堿注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格1 mL∶30 mg）說明書，國內外指南及專家共識，包括《冠心病合理用藥指南（第2 版）》[12]、《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》[13]、《腦血管痙攣防治神經外科專家共識》[14]、《缺血性卒中基層診療指南（2021 年）》[15]、《血管痙攣性心絞痛國際標準化診斷標準》[16]、《第二批國家重點監控藥品合理使用規范》[17]，以及相關文獻報道[18-21]為參考，同時結合亳州市人民醫院使用情況，制定鹽酸罌粟堿注射液的評價標準，包括適應證、用法用量、療程、溶媒選擇、禁忌證、配伍禁忌、相互作用、用藥監護8 項評價指標，見表1。

表1 鹽酸罌粟堿注射液合理性評價標準Table 1 Reasonable evaluation criteria for Papaverine Hydrochloride Injection

1.3 計算評價指標的權重

使用AHM 賦權法比較各評價指標的相對重要性，建立屬性判斷矩陣，計算權重系數。評價指標用μi表示，7 項評價指標依次記為μ1，μ2，…，μ7；兩兩指標相對重要性用μij和μji表示，需滿足μij＝0，μij＋μji＝1（i≠j）。分別按公式（1）～（4）對矩陣進行一致性檢驗和計算權重系數。

1.4 利用加權TOPSIS 法進行合理性評價

臨床合理用藥評價小組進行評價，評價指標合理用1 表示，賦予10 分，代表該指標完全合理；不合理用0 表示，賦予0 分，代表該指標完全不合理。按公式（5）對評價數據進行標準化處理后，計算所有病歷的各項評價指標的最優方案Zij＋和最劣方案Zij－，按公式（6）和公式（7）計算各病歷與Zij＋和Zij－的加歐式距離（Di＋，Di－），再按公式（8）計算各病歷與最優方案的接近程度（Ci）。Ci最大值為1，Ci值越大，意味著合理性越高；Ci≥0.8 判定為合理病歷，0.6≤Ci＜0.8 判定為基本合理，Ci＜0.6 判定為不合理。

2 結果

2.1 一般情況

260 例患者中男149 例，女111 例，年齡19～95 歲，平均年齡（64.29±13.97）歲，老年患者（≥65 歲）135 例，占比51.92%。應用鹽酸罌粟堿注射液的主要適應證或用藥目的包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、下肢動脈硬化閉塞癥、斷指再植術、大腦動脈或冠狀動脈搭橋術、為腎透析的動靜脈造瘺等，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者最多，有142 例（54.62%）。使用科室排名前3 位分別是心血管內科、血管外科、血液透析科。

2.2 評價指標的相對權重系數、最優解及最劣解

臨床合理用藥評價小組基于AHM 法計算適應癥、用法用量等8 個指標的相對權重系數，并通過對260 份使用鹽酸罌粟堿注射液的病歷進行點評，將點評得分錄入Excel 表中，對其進行標準化處理后得到最優解和最劣解，見表2。

表2 指標的權重系數、優劣解和單項指標不合理率Table 2 Weight coefficient,good and bad solution,and irrational rate of single index

2.3 單項指標不合理情況

評價結果顯示，配伍禁忌、禁忌證2 個評價指標的合理率均為100%。不合理率排名前4 位依次是藥物相互作用129 例（49.62%）、用法用量不適宜86 例（33.08%）、無適應證用藥73 例（28.08%）、用藥療程不適宜31 例（11.92%），見表2。

2.4 加權TOPSIS 法評價結果

260 份病歷中，Ci最高為1.0，Ci最低為0.3。Ci≥0.8 合理病歷84 例（32.31%），0.6≤Ci＜0.8 的基本合理病歷67 例（25.77%），Ci＜0.6 的不合理病歷109 例（41.92%），見表3。

表3 Ci 統計分布Table 3 Ci statistical distribution

3 討論

3.1 加權TOPSIS 法用于藥物合理性評價的優勢

傳統的藥物使用評價方法存在兩方面的缺點，其一是對各項評價指標默認等同重要性，但在實際評價過程中會發現，各項指標的重要程度是不一樣的，如適應證和用藥監護2 個評價指標；其二是對于不論存在一項指標不合理問題，還是多項指標不合理的病歷，都判定為不合理病歷，無法體現病歷的不合理程度。傳統的評價方法判定的不合理病歷均是相同的處罰措施，導致部分臨床科室對評價結果有異議，不利于臨床合理用藥的開展。加權TOPSIS 法通過AHM 對評價指標相互比較確定重要性，體現各項評價指標不同的重要程度。TOPSIS法對評價結果進行數值量化，體現病歷的不合理程度，提高了臨床醫生對評價結果的接受度，有利于開展臨床合理用藥工作。

3.2 不合理用藥問題分析

通過加權TOPSIS 法對260 份使用鹽酸罌粟堿注射液病歷進行點評，發現接近程度Ci≥0.6 的病歷有151 例（58.08%），不合理病歷（Ci＜0.6）有109 例（41.92%），提示亳州市人民醫院臨床使用鹽酸罌粟堿注射液存在不合理用藥情況，主要在適應證、用法用量、療程過長等方面。

3.2.1 適應證 73 份病歷存在無適應證用藥，67 例的用藥適應證是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，其中59 例具體分型包括急性非ST 段抬高型心肌梗死、急性ST 段抬高型心肌梗死和不穩定型心絞痛。3 例的用藥適應證是腔隙性腦梗死，其余3 例的診斷分別是心悸、焦慮狀態和原發性高血壓。參考藥品說明書[5]，鹽酸罌粟堿注射液可用于心、腦、外周血管痙攣引起的缺血，但血管痙攣診斷的金標準是血管造影，可觀察到血管持續性收縮狀態。研究顯示，85%的腦血管痙攣病例是由動脈瘤蛛網膜下腔出血引起，其他原因如顱腦損傷、介入手術和顱腦手術等治療過程中也會引起腦血管痙攣[14]。目前尼莫地平被多個國家指南推薦用于預防和治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的的首選藥物，具有充分的循證醫學證據[21-22]。雖然有多項病例研究表明，局部動脈內灌注罌粟堿可改善腦血管痙攣[2,23]，但缺少臨床試驗證據。根據《缺血性卒中基層診療指南（2021 年）》[15]，缺血性腦梗死發病原因主要是動脈粥樣硬化，服用阿司匹林或氯吡格雷抑制血小板聚集，防治血栓形成；服用丁苯酞可改善缺血區微循環。指南同時建議因血管痙攣如蛛網膜下腔出血后血管痙攣導致的腦梗死可使用血管擴張劑，但對大多數缺血性腦梗死患者是不推薦擴血管治療。冠狀動脈痙攣可引起心絞痛，稱為變異型心絞痛，冠狀動脈痙攣也可引起急性心肌梗死、心力衰竭，甚至導致心臟性猝死[24]。冠狀動脈痙攣多發生在冠狀動脈粥樣硬化的基礎上，由于冠狀動脈痙攣發生持續時間較短，冠狀動脈造影可能無法捕捉到，因此冠狀動脈痙攣診斷的標準是創傷性激發試驗[25]。由于單純的冠狀動脈痙攣引起冠心病病例很少，且創傷性激發試驗是侵入性操作，具有一定的風險，臨床上還未廣泛開展。臨床藥師與心血管內科醫生溝通了解到亳州市人民醫院目前判斷存在冠狀動脈痙攣主要根據冠狀動脈造影術中觀察是否存在痙攣。研究發現冠狀動脈內注射罌粟堿12～20 mg，注射后10～30 s 可顯著誘導冠狀動脈擴張，維持時間45～60 s，也發現罌粟堿會導致QT 間期延長，引起心律失常，甚至出現心肌缺血等不良反應[26-27]。鈣通道阻滯劑是冠狀動脈痙攣引起心絞痛的一線治療藥物，具有改善冠狀動脈血流和減少心肌耗氧的雙重作用[12]。

雖然罌粟堿的血管解痙作用廣，但目前循證醫學證據較少，建議選擇其他高質量循證醫學證據的一線藥物替代使用；罌粟堿對周圍血管的作用較腦及冠狀血管強，會出現盜流現象；罌粟堿易導致不良反應，因此不建議常規使用。為了減少罌粟堿濫用，亳州市人民醫院規定對于患有腦梗死、冠心病等疾病的患者，應有血管痙攣證據，且應在病程中記錄或完善診斷，否則視為無適應證用藥。

3.2.2 用法用量和療程 86 例成人患者靜脈滴注使用鹽酸罌粟堿注射液存在用法用量不適宜，具體包括62 例存在給藥頻次過少（53 例患者用藥30 mg，1 次/d；9 例患者用藥30 mg，2 次/d）、20 例存在單次給藥劑量過大（13 例患者用藥60 mg，1次/d；7 例患者用藥90 mg，1 次/d）以及4 例存在日劑量過大（150 mg/d）。罌粟堿半衰期約是2 h[28]，半衰期較短，1 d 給藥1 次無法達到治療效果；單次劑量過大和每日劑量過大，造成體內藥物蓄積，易增加心肌抑制等不良反應[5]。相關文獻報道[17]推薦靜脈滴注與肌肉注射用法用量一致，靜脈滴注單次給藥劑量30 mg，1 d 使用3～4 次，維持體內血藥濃度穩定，保證患者得到安全有效的治療效果。

31 例患者存在用藥療程過長，其中13 例是術后預防用藥，包括9 例斷指再植術和2 例皮瓣移植術。血管痙攣和栓塞是顯微外科手術失敗的常見原因，預防術后血管危象至關重要[4]。有研究表明，斷指再植后血管危象的發生率維持在10%～20%，嚴重影響再植手指的存活[20]。罌粟堿可誘導平滑肌，促進血流流向病變部位，常用于處理顯微外科術中血管痙攣以及預防術后血管痙攣[29]。血管危象一般發生在術后72 h 內，術后24 h 內最為多見，因此規定罌粟堿預防用藥療程是3 d。18 例是治療用藥療程過長，最長療程用至14 d，主要分布在血管外科，用藥適應證為下肢動脈硬化閉塞癥，伴有間歇性跛行癥狀，出現痙攣性疼痛。為了降低亳州市人民醫院靜脈輸液使用率，臨床應做到能口服不靜脈給藥，規定罌粟堿治療療程為7 d，待病情穩定后應改為口服用藥，可選擇亳州市人民醫院在院藥品鹽酸沙格雷酯片或貝前列素鈉片。

3.2.3 其他問題 9 例患者使用5%葡萄糖注射液配制鹽酸罌粟堿注射液，說明書推薦使用0.9%氯化鈉注射液稀釋后滴注。說明書提示罌粟堿能引起肝功能損傷，以及有報道罌粟堿導致急性肝損傷的案例[30]。1 例61 歲患者入院時已出現多臟器功能衰竭、急性肝功能衰竭，仍選擇使用罌粟堿注射液，可能會加重肝損傷，因此不建議使用。對于常規使用罌粟堿的患者，建議定期監測肝功能。研究發現罌粟堿與地塞米松、泮托拉唑等多種藥物存在配伍禁忌，嚴禁配伍混合使用[19]。為了保證患者用藥安全，建議序貫使用其他藥物時應使用0.9%氯化鈉注射液進行沖管，沖管操作應在醫囑中體現，方便護士執行的同時，也有利于回顧性查詢。

綜上所述，亳州市人民醫院罌粟堿注射液存在較多應用不合理現象，醫務科需聯合藥劑科等部門進行干預。

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