區域選擇性O-烯丙基取代反應合成2-吡啶酮衍生物

李 璐，趙盟林，李 娜，袁明偉，袁明龍，蔣 琳

(云南民族大學 生物基材料綠色制備技術國家地方聯合工程研究中心，化學與環境學院，云南 昆明 650504)

3-羥基-2-吡啶酮（1，R1=H）是一種具有部分芳香性的多官能團合成子，有機合成中常作為共軛二烯與多種親雙烯體通過DA 反應構建復雜橋環分子骨架[1-3]（圖1，反應式1）.此外，有文獻報道了3-羥基-2-吡啶酮的插烯Michael 加成[4]（圖1，反應式2）或是Mannich 反應[5]（圖1，反應式3）.這些具有2-吡啶酮片段的反應產物是精細化工、藥物合成中重要的中間體或活性分子[6-7].目前，文獻報道的3-羥基-2-吡啶酮的反應集中在二烯結構單元或C4 位，而涉及C3 位上羥基的成鍵反應卻鮮見報道.

圖1 3-羥基-2-吡啶酮的化學轉化Fig.1 Chemical transformation of 3-hydroxy-2-pyridones

近年來，MBH 碳酸酯作為多功能合成子的化學轉化一直是有機合成的研究熱點之一[8].為進一步探索3-羥基-2-吡啶酮的更多化學轉化，我們以N-取代的3-羥基-2-吡啶酮1（1，R1≠ H）和醛衍生的MBH 碳酸酯2為底物，在親核性有機堿催化下，經過區域選擇性的O-烯丙基取代反應，合成了一系列含有2-吡啶酮片段的多官能團化產物3，合成路線如圖1 中反應式4 所示.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑WRX-4 顯微熔點儀(上海光學儀器六廠)，Nicolet iS10 紅外光譜儀(美國Thermo Fisher 公司)，BRUKER AV Ⅲ-400 核磁共振儀 (德國BRUKER 公司)，LTQ-Orbitrap XL 高分辨質譜儀(美國Thermo Fisher Scientific 公司).

合成N-取代的3-羥基-2-吡啶酮1所需的2,3-二羥基吡啶，叔丁基二甲基氯硅烷，對硝基苯磺酰氯等試劑；合成MBH 碳酸酯2所需芳香醛，丙烯酸甲酯，二碳酸二叔丁酯等試劑；三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)等催化劑.以上試劑均為市售分析純，購買自上海泰坦、阿拉丁等生化科技股份有限公司.N-取代的3-羥基-2-吡啶酮和MBH 碳酸酯參照文獻[9-10]報道的方法合成.

1.2 O-烯丙基取代產物3 的合成將N-取代的3-羥基-2-吡啶酮1(0.1 mmol)和MBH 碳酸酯2(0.2 mmol)用二氯乙烷 (DCE,2 mL)溶解,加入DABCO (3.4 mg,0.03 mmol)，25 ℃反應24 h，柱層析分離提純 [展開劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1]得目標產物3.

2-{[(1-((4-硝基苯基)磺?；?-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基}丙烯酸甲酯(3aa) 白色固體，產率91%，熔點166～168 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 8.30 (d,J=8.0 Hz,2H),8.18 (d,J=8.0 Hz,2H),7.52 (d,J=8.0 Hz,1H),7.37(m,3H),7.15 (d,J=8.0 Hz,1H),7.07 (m,2H),6.90(s,1H),6.55 (s,1H),6.19～6.15 (m,1H),5.30 (s,1H),3.69 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ: 165.1,156.5,150.9,141.5,139.0,138.7,135.5,134.4,132.3,130.2,129.9,129.2,128.8,128.3,123.9,103.6,59.8,52.3;IR(KBr)ν/cm-1: 3 319,1 658,1 625,1 533,1 404,1 350,1 238,1 187,1 109,858,742,616;HRMS (ESI,m/z): C22H18N2O8S+Na [M+Na]+,計算值493.068 2,實測值493.069 0.

2-{[(2-氧代-1-甲苯磺?；?1,2-二氫吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基}丙烯酸甲酯(3ba) 白色固體,產率52%，熔點169～170 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ:7.81 (d,J=8.0 Hz,2H),7.39 (d,J=8.0 Hz,1H),7.30 (m,3H),7.21 (d,J=8.0 Hz,2H),7.05 (m,2H),6.92～6.89 (m,2H),6.47 (s,1H),6.06～6.01 (m,1H),5.17 (s,1H),3.62 (s,3H),2.35 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ: 165.2,155.1,145.2,139.0,138.2,134.3,131.8,131.2,129.1,128.3,127.9,127.6,127.5,127.5,127.3,102.4,58.4,51.2,20.5;IR(KBr)ν/cm-1: 3 434,1 676,1 612,1 377,1 173,1 088,765,716,556.HRMS (ESI,m/z): C23H21NO6S+Na [M+Na]+,計算值462.098 7,實測值462.097 9.

(E)-2-{[(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基]甲基}-3-苯基丙烯酸酯(3ca) 無色液體，產率47%;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ:7.47 (d,J=8.0 Hz,2H),7.28～7.27 (m,3H),6.90 (d,J=8.0 Hz,1H),6.66 (d,J=8.0 Hz,1H),6.44 (s,1H),6.20 (s,2H),5.96～5.91 (m,1H),3.72 (s,3H),3.54 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ: 156.5,150.9,139.0,138.7,135.5,134.4,132.3,130.2,123.9,103.6,59.8,52.3,39.7; IR(KBr)ν/cm-1: 3 433,2 910,1 653,1 603,1 439,1 241,1 066,751,702,570.HRMS (ESI,m/z): C17H17NO4+Na [M+Na]+,計算值322.105 5,實測值322.105 8.

2-{(4-硝基苯基)[(1-(4-硝基苯基)磺?；?-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基]氧基}丙烯酸甲酯(3ab) 白色固體，產率51%,熔點127～129 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 8.31 (d,J=8.0 Hz,2H),8.19 (d,J=8.0 Hz,2H),7.46 (d,J=8.0 Hz,1H),7.28 (d,J=8.0 Hz,2H),7.08 (d,J=8.0 Hz,1H),6.97 (d,J=8.0 Hz,2H),6.84 (s,1H),6.51 (s,1H),6.15～6.14 (m,1H),5.28 (s,1H),3.64 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ: 165.6,155.5,149.9,146.8,142.5,138.0,138.7,134.6,133.9,131.3,130.2,129.6,128.9,127.8,122.9,102.6,58.8,52.4;IR(KBr)ν/cm-1: 3 422,2 923,1 723,1 667,1 608,1 533,1 350,1 088,858,760,540.HRMS (ESI,m/z): C22H17N3O10S+H [M+H]+,計算值516.071 3,實測值516.071 5.

2-{(4-氯苯基)[1-((4-硝基苯基)磺?；?-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基]氧基}丙烯酸甲酯(3ac) 白色固體,產率87%,熔點143～145 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 8.31 (d,J=8.0 Hz,2H),8.20 (d,J=8.0 Hz,2H),7.52 (d,J=8.0 Hz,1H),7.34(d,J=8.0 Hz,2H),7.11 (d,J=8.0 Hz,1H),7.03 (d,J=8.0 Hz,2H),6.89 (s,1H),6.56 (s,1H),6.20～6.17(m,1H),5.31 (s,1H),3.70 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ: 167.1,156.5,151.0,142.5,139.3,138.9,135.8,135.4,134.3,131.2,129.8,128.2,128.7,128.9,124.9,104.6,59.6,51.8;IR(KBr)ν/cm-1: 3 427,2 956,1 719,1 659,1 603,1 529,1 373,1 090,1 015,887,792,744,540.HRMS (ESI,m/z):C22H17ClN2O8S+Na [M+Na]+,計算值527.029 2,實測值527.029 6.

2-{[[1-((4-硝基苯基)磺?；?-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基]氧基](對甲苯基)甲基}丙烯酸甲酯(3ad) 白色固體,產率67%,熔點146～148 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 8.25 (d,J=8.0 Hz,2H),8.16 (d,J=8.0 Hz,2H),7.52 (d,J=4.0 Hz,1H),7.16～7.12 (m,3H),6.95 (d,J=8.0 Hz,2H),6.85 (s,1H),6.51 (s,1H),6.17～6.13 (m,1H),5.26 (s,1H),3.68 (s,3H),2.35 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ: 166.2,157.6,151.9,142.5,139.5,138.7,136.5,134.9,133.3,131.2,129.8,129.4,128.7,123.7,104.6,59.6,52.3,21.9; IR(KBr)ν/cm-1: 3 433,1 727,1 653,1 601,1 536,1 379,1 088,755,613,536.HRMS (ESI,m/z): C23H20N2O8S+H [M+H]+,計算值485.101 9,實測值485.102 6.

2-{(3-溴苯基)[1-((4-硝基苯基)磺?；?-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基]氧基}丙烯酸甲酯(3ae) 白色固體,產率88%，熔點160～162 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 8.29 (d,J=8.0 Hz,2H),8.20 (d,J=8.0 Hz,2H),7.54 (d,J=8.0 Hz,1H),7.46(d,J=8.0 Hz,1H),7.23～7.21 (m,1H),7.17～7.13(m,2H),7.01 (d,J=8.0 Hz,1H),6.85 (s,1H),6.59 (s,1H),6.23～6.19 (m,1H),5.34 (s,1H),3.70 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ: 166.1,155.8,151.2,140.9,139.3,138.7,134.5,134.9,131.9,130.8,129.8,129.1,128.9,124.1,102.6,59.8,52.4;IR(KBr)ν/cm-1: 3 418,1 714,1 665,1 608,1 531,1 377,1 350,1 087,795,758,540;HRMS (ESI,m/z):C22H17BrN2O8S+Na [M+Na]+,計算值570.978 7,實測值570.979 5.

2-{[[1-((4-硝基苯基)磺?；?-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基]氧基](間甲苯基)甲基}丙烯酸甲酯(3af) 白色固體,產率61%,熔點174～176 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 8.27 (d,J=8.0 Hz,2H),8.15 (d,J=8.0 Hz,2H),7.52 (d,J=8.0 Hz,1H),7.25～7.21 (m,1H),7.15～7.12 (m,2H),6.89～6.83(m,3H),6.53 (s,1H),6.18～6.14 (m,1H),5.27 (s,1H),3.68 (s,3H),2.32 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ: 164.8,155.5,150.5,141.7,139.2,139.3,136.5,135.4,131.7,131.2,130.1,129.6,128.8,128.7,123.6,104.6,59.6,51.7,22.1;IR(KBr)ν/cm-1: 3 421,1 716,1 665,1 607,1 529,1 441,1 376,1 086,797,746,540. HRMS (ESI,m/z): C23H20N2O8S+Na[M+Na]+,計算值507.083 8,實測值507.083 0.

2-{(2-氯苯基)[1-((4-硝基苯基)磺?；?-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基]氧基}丙烯酸甲酯(3ag) 白色固體,產率81%,熔點176～178 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 8.24 (d,J=8.0 Hz,2H),8.18 (d,J=8.0 Hz,2H),7.54 (d,J=8.0 Hz,1H),7.36(m,3H),7.15 (d,J=8.0 Hz,1H),7.07 (m,2H),6.90(s,1H),6.55 (s,1H),6.20～6.16 (m,1H),5.29 (s,1H),3.68 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ: 167.3,157.4,151.9,142.5,138.9,135.9,135.4,133.3,131.2,129.6,129.2,128.8,128.3,124.9,104.6,56.8,51.2;IR(KBr)ν/cm-1: 3 390,1 663,1 608,1 532,1 067,861,749,544.HRMS (ESI,m/z): C22H17ClN2O8S+Na[M+Na]+,計算值527.029 2，實測值527.029 9.

2-{(3,4-二甲氧基苯基)[1-((4-硝基苯基)磺?；?-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基]氧基}丙烯酸甲酯(3ah) 白色固體,產率60%,熔點71～72 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 8.21 (d,J=8.0 Hz,2H),8.15 (d,J=8.0 Hz,2H),7.47 (d,J=8.0 Hz,1H),7.37 (m,3H),7.14 (d,J=8.0 Hz,1H),7.07 (m,2H),6.90 (s,1H),6.55 (s,1H),6.19～6.15(m,1H),5.30 (s,1H),3.98 (s,6H),3.69 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ: 163.3,152.5,150.1,140.5,136.6,136.5,132.5,132.4,130.6,130.1,129.2,128.8,128.3,123.6,103.6,58.8,55.8,51.1;IR(KBr)ν/cm-1: 3 399,1 656,1 611,1 532,1 352,1 142,857,742,565.HRMS (ESI,m/z): C24H22N2O10S+Na[M+Na]+,計算值553.089 3，實測值553.089 2.

2-{(3,4-二氯苯基)[1-((4-硝基苯基)磺?；?-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基]氧基}丙烯酸甲酯(3ai) 白色固體,產率75%,熔點159～162 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 8.35 (d,J=8.0 Hz,2H),8.24 (d,J=8.0 Hz,2H),7.57 (d,J=8.0 Hz,1H),7.44 (d,J=8.0 Hz,1H),7.15～7.11(m,2H),6.93 (d,J=8.0 Hz,1H),6.86 (s,1H),6.60 (s,1H),6.24～6.20(m,1H),5.36 (s,1H),3.71 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ: 168.2,155.5,151.4,142.8,139.8,138.9,135.7,135.4,134.3,131.2,129.8,129.4,128.9,128.7,123.9,103.6,59.8,52.7;IR(KBr)ν/cm-1: 3 438,1 768,1 632,1 537,1 380,1 081,856,742,656,555.HRMS (ESI,m/z): C22H16Cl2N2O8S+H [M+H]+,計算值539.008 3,實測值539.008 5.

2-{(1-萘基)[1-((4-硝基苯基)磺?；?-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基]氧基}丙烯酸甲酯(3aj) 白色固體,產率66%,熔點175～177 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 8.35 (d,J=8.0 Hz,2H),8.25 (d,J=8.0 Hz,2H),7.88 (d,J=8.0 Hz,2H),7.67～7.63 (m,2H),7.53～7.41 (m,4H),7.24 (d,J=8.0 Hz,1H),7.00 (d,J=8.0 Hz,1H),6.56 (s,1H),6.08～6.04 (m,1H),5.18 (s,1H),3.66 (s,3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ: 165.2,156.5,150.9,141.6,138.9,138.6,134.5,134.2,132.4,131.7,130.9,130.2,129.0,127.9,127.5,126.6,126.2,124.9,124.0,122.8,103.9,56.5,52.5;IR(KBr)ν/cm-1: 3 423,1 718,1 665,1 606,1 531,1 400,1 349,1 180,1 086,989,820,747,540.HRMS (ESI,m/z): C26H20N2O8S+H[M+H]+,計算值521.101 9,實測值521.101 8.

2 結果與討論

2.1 反應條件優化O-烯丙基取代反應的條件優化通式見圖2，結果見表1.如表1 所示，首先，選取1a(0.1 mmol)和2a(0.15 mmol)為模板底物的投料比，以x=30 %的DABCO 為催化劑，50 ℃下考察反應溶劑的影響，發現DCE 為溶劑時產率相對較高 (序列1～4).接下來以DCE 為溶劑，考察了DBU、DMAP、咪唑3 種常見的親核性有機堿的催化效果，發現均不及DABCO (序列5～7).以DABCO 為催化劑，當反應溫度降低至25 ℃，雖然反應時間延長，但產率不受影響 (序列8).進一步發現，當2a的用量從1.5 倍量增加至2.0 倍量時，室溫下反應的產率有較大提升(序列9)，進一步降低催化劑用量或調整底物濃度對反應產率均沒有提升 (序列10～12).

表1 反應條件的優化aTab.1 Optimization studies

圖2 O-烯丙基取代反應條件優化的反應通式Fig.2 General equation of optimizing conditions of O-allylic reaction

此外，還開展了不對稱催化合成3aa的研究，考察了氫化奎尼丁(蒽醌-1,4-二基)二醚([DHQD]2AQN)、氫化奎寧-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚([DHQD]2PYR)、氫化奎尼丁1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚([DHQD]2PHAL)、奎寧、氫化奎寧對該反應的催化情況，結果見表2.研究發現，在篩選的二相金雞納堿催化劑中，[DHQD]2AQN 的產率和對映選擇性相對較高 (序列1～3)，而以奎寧或氫化奎寧為催化劑時，反應幾乎不能發生 (序列4,5).選取[DHQD]2AQN 為催化劑，對溶劑、溫度作進一步篩選，發現以DCE 為溶劑，降低反應溫度至40 ℃，產率有小幅提升(序列9)，而繼續降至室溫反應時，盡管反應明顯變慢，但產率幾乎沒有變化，同時，對映選擇性仍然較低 (序列10).

表2 不對稱催化的研究aTab.2 Study on asymmetric catalysis

綜上所述，建立的反應的最適條件為：1a(0.1 mmol)和2a(0.2 mmol)為原料，x=30 %的DABCO 作催化劑，DCE (2 mL)作溶劑，反應溫度為25 ℃.

2.2 底物擴展在優化條件下對底物的適用范圍進行探索，反應通式見圖3，結果見表3.首先考察了底物1中氮原子上取代基對反應的影響，發現吸電子基Ns 取代的1a的產率明顯高于Ts 取代的1b(序列1 和2).當甲基取代的1c參與反應時，得到MBH 碳酸酯雙鍵上加成的產物3ca，推測區域選擇性的改變可能與氮上取代基的電性效應和空間位阻影響1的親核性有關 (序列3).接下來，以1a為底物考察了不同取代基的MBH 碳酸酯的底物范圍，在最適條件下獲得51%～88%的產率(序列4～12).MBH 碳酸酯苯環上取代基的位置對產率沒有明顯影響.就取代基的電性效應而言，對比帶供電子基團 (如Me、OMe)的底物，吸電子基團(如Cl、Br)取代時能夠獲得更高的產率.然而NO2取代時的產率并不高，可能與NO2的強吸電子作用導致MBH 碳酸酯活性過高，反應條件下副反應嚴重有關.

表3 底物擴展Tab.3 Substrate scope

圖3 底物擴展的反應通式Fig.3 General equation of substrate scope

2.3 反應機理參照文獻報道[11],我們對N-取代的3-羥基-2-吡啶酮1a或1c與MBH 碳酸酯2a的區域選擇性O-烯丙基取代反應機理進行了推測.如圖4 所示，DABCO 對2a親核加成生成中間體Ⅰ，并原位釋放出強堿性的t-BuO-，后者奪去1中的酸性氫生成氧負離子Ⅱ，當1a參與反應時，中間體Ⅱ與Ⅰ發生SN2’反應，生成γ位取代產物3aa(路徑a)，而當1c參與反應時，中間體Ⅱ與Ⅰ發生正常的SN2 反應，生成α位取代產物3ca(路徑b)，并釋出催化劑，完成催化循環.

圖4 推測的反應機理Fig.4 Proposed reaction mechanism

3 結論

以N-取代的3-羥基-2-吡啶酮衍生物和醛衍生的MBH 碳酸酯為底物，通過DABCO 催化的區域選擇性的O-烯丙基取代反應，以51%～91%的產率合成了一系列含有2-吡啶酮片段的多官能團產物.報道的合成方法進一步豐富了3-羥基-2-吡啶酮的化學轉化路徑，為2-吡啶酮衍生物的活性篩選提供了新的分子結構.