鐵蛋白/淋巴細胞比值在評估DM/PM-ILD嚴重程度中的診斷準確性研究

李建斌 彭一琳 陳麗明 吳銳

皮肌炎(dermatomyositis, DM)和多發性肌炎(polymyositis,PM)是炎癥性肌病,影響皮膚、肌肉和內臟器官[1]。其中最常見的全身并發癥是間質性肺炎(interstitial pneumonia,ILD),引發呼吸困難和呼吸衰竭[2]。據流行病學數據,DM/PM患者中65%患有ILD,5年病死率為27%～55%[3,4]?？紤]到高發病率和病死率,需要簡單可靠的生物標志物預測DM/PM-ILD預后。以往研究注重實驗室標志物,如血細胞分析和肌炎特異性自身抗體[5-7],但無法準確預測DM/PM-ILD預后。研究發現,基于外周血細胞比值,如乳酸脫氫酶/淋巴細胞比值(Lactate dehydrogenase/Lymphocyte,LLR)和全身免疫炎癥指數(platelet counts × neutrophil counts/lymphocyte counts,SII),鐵蛋白/淋巴細胞比值(Ferritin/Lymphocyte,FLPR)可作為自身炎癥性疾病活動性參考,與炎癥指標和ILD預后相關[8,9]。因此,我們旨在分析LLR、FLPR和SII比值在區分輕重DM/PM-ILD中的臨床意義。

資料與方法

一、一般資料

回顧性納入2018年6月-2020年12月就診于南昌大學第一附屬醫院的86例具有完整病歷的皮肌炎/多肌炎合并間質性肺病患者。根據HRCT和美國胸科學會和歐洲呼吸學會關于特發性肺纖維化的國際共識聲明將DM/PM-ILD患者分為緩解組和加重組,其中緩解組29例,男性9例,女性20例,平均年齡(55.31±11.55)歲;加重組57例,男性17例,女性40例,平均年齡(54.39±10.53)歲。本研究根據《赫爾辛基宣言》進行,并已獲得南昌大學第一附屬醫院倫理委員會批準[IIT【2023】臨倫審第191號] 。

納入標準:(1)發病年齡≥18歲。(2)根據DM/PM的標準進行診斷[10-12]。(3)ILD的診斷依據胸部高分辨率CT (HRCT) 檢查確診。(4)ILD的分類通過胸片和胸部CT或高分辨率CT進行評估[13]。合并DM/PM的ILD分為A/SIP和CIP兩種類型。A/SIP定義為自癥狀出現起3個月內迅速進展,肺功能檢查為限制性通氣功能或彌散功能障礙的ILD。參考美國胸科學會和歐洲呼吸學會關于特發性肺纖維化的國際共識聲明,CIP被定義為3個月以上的無癥狀非快速進展性ILD或緩慢進展性ILD[14]。排除標準:(1)合并系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、系統性硬化、干燥綜合征等其他可起ILD的CTD患者以及合并血管炎的患者。(2) 已知病因的ILD患者,如過敏性肺炎、塵肺、毒物、藥物、放射性損傷等。(3) 合并沒有控制的肺部感染。(4) 合并惡性腫瘤。(5) 合并心腎功能不全。(6)病史及臨床資料不全。

二、觀測指標

采集患者就診內24-72小時內的臨床資料,包括年齡、性別等;實驗室檢查包括血細胞計數、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、鐵蛋白(Serum ferritin,SF)和用力肺活量占預計值百分比(percentage of forced vital capacity,FVC%);一氧化碳彌散功能百分比( carbon monoxide diffusion function, DLCO%)。計算血小板計數×中性粒細胞與淋巴細胞之比(SII);乳酸脫氫酶與淋巴細胞的比值(LLR);鐵蛋白/淋巴細胞的比值(FLPR)。

三、統計學方法

采用SPSS 26.0統計軟件進行統計分析。檢驗計量資料正態性,若為正態分布,采用均數±標準差描述,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;不符合正態分布數據采用中位數與四分位數間距表示,組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用頻數及百分比描述,組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗。數據相關性采用Pearson相關分析,以患者嚴重程度分型為因變量,臨床數據為自變量,進行單因素Logistic回歸分析,然后將單因素分析中差異有統計學意義的變量(P<0.05)作為自變量輸入多因素Logistic回歸中分析;采用MedCalc軟件繪制受試者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲線,根據ROC曲線下面積(area under curve,AUC) 評估診斷價值。P<0.05有統計學意義。

結 果

一、一般資料和臨床特征

本研究共收集了86例DM/PM-ILD病例,其中57例根據分組標準歸納為加重組,29例歸納為緩解組。緩解組和加重組在年齡、性別上無顯著差異;加重組患者在ESR、CRP、SF、LDH、LLR、SII和FLPR方面顯著高于緩解組(P<0.001);而淋巴細胞、FVC%和DLCO%顯著低于緩解組(P<0.001)(見表1)。

表1 緩解組和加重組臨床特征比較

二、血清標志物與炎癥指標的相關性分析

通過Pearson相關性分析中,SII與ESR、CRP呈正相關(r>0,P<0.05);LLR與ESR呈正相關(r>0,P<0.05)(見表2)。

表2 血細胞比值與炎癥指標的相關性分析

三、血清標志物與肺功能的相關性分析

通過Pearson相關性分析顯示,SII和FLPR與DLCO%呈負相關(r<0,P<0.05)(見表3)。

表3 血細胞比值與肺功能的相關性分析

四、緩解組和加重組的危險因素分析

以疾病進展情況作為因變量,分別以SF、LDH、淋巴細胞、LLR、SII和FLPR作為自變量進行單因素分析,提示SF、LDH、淋巴細胞、LLR、SII和FLPR與DM/PM-ILD的嚴重程度相關(P<0.05)。多因素二元Logisitic回歸分析進一步證實SF、LDH、低淋巴細胞、SII、LLR和FLPR是DM/PM-ILD嚴重程度的獨立危險因素(見表4)。

表4 緩解組/加重組兩組的多因素Logistic回歸分析結果

五、ROC曲線分析LLR、SII和FLPR與緩解組和加重組兩組關系

考慮到SII和FLPR計數可用于區分DM/PM-ILD緩解期和加重期,但并未找到統一的實驗室參考值,我們繪制了ROC曲線分析并計算了截斷值。在(表5)中LLR、SII和FLPR曲線下面積(AUC)分別為0.760、0.789和0.947;LLR、SII和FLPR的最佳界值分別為599.46、1436和599。LLR、SII和FLPR的敏感度和最高特異度分別為(0.439和0.966、0.491和0.931、0.649和1)。并且我們還分析了淋巴細胞和鐵蛋白的AUC分別為0.841和0.898,低于FLPR的預測率(見表5和圖1)。

圖1 ROC曲線分析LLR、SII和FLPR與緩解組和加重組之間關系

表5 LLR、SII和FLPR對DM/PM合并間質性肺炎患者的ROC曲線分析

討 論

肺可能是DM/PM最常累及的肌外器官,它對DM/PM的發病率和死亡率有重要影響[15],肺部受累包括因肌肉無力導致的呼吸衰竭、因吸入或免疫抑制治療導致的感染并發癥、藥物性肺炎、肺動脈高壓和因癌癥相關DM/PM的血栓前狀態導致的肺栓塞,但是最常見的肺部受累形式是間質性肺病。面對DM/PM-ILD的預后差,死亡率高,臨床醫生迫切需要可靠的與疾病進展相關的標志物對DM/PM-ILD患者進行分層,以確?；颊呒皶r得到個體化治療,阻止嚴重的并發癥和死亡。因此,預測疾病的嚴重程度和預后對于及時干預特別重要,近年來,在尋找可以預測DM/PM-ILD患者預后的生物標志物方面進行了大量的研究,但有意義的標志物有限。

根據臨床指南,乳酸脫氫酶被認為是DM/PM的重要監測工具[16,17]。乳酸脫氫酶從發炎或受損的肌肉中滲出,反映了DM/PM的肌肉損傷和疾病嚴重程度[18]。有研究表明,LDH在DM/PM中與疾病活動性的相關性比肌酶更好[19]。此外,在DM/PM中,LDH被用作兒科風濕病國際試驗組織的變量之一[20]。另有研究表明,ESR可能在疾病活動期升高,并反映全身炎癥的程度[21]。此外,血沉作為皮肌炎疾病活動性的血清指標。血沉升高與皮肌炎的肺損害和總死亡率相關[22]。并且較高的乳酸脫氫酶和血沉水平與慢性持續性病程相關[23]。在本研究中,DM/PM-ILD患者加重組的ESR和LDH顯著高于緩解組(P<0.001),這與上述研究保持一致。

DM/PM的組織病理學特征與單個核細胞浸潤和肌纖維壞死相似[24]。雖然先天免疫系統和獲得性免疫系統似乎都參與了DM/PM的發病[25],但淋巴細胞似乎扮演著重要角色[26],誘導對自身抗原的適應性免疫[27,28]。T和B細胞是主要成分,識別特定的抗原,并產生特定的細胞介導或抗體介導的反應[29]。有研究顯示,DM/PM患者中的淋巴細胞較正常對照組減少[30],并且與ILD的發生顯著相關,更有臨床證據表明淋巴細胞計數的降低有助于預測DM/PM的預后[31]。本研究發現DM/PM-ILD加重組患者的淋巴細胞顯著低于緩解組患者(P<0.001),并在多因素回歸分析中顯示低淋巴細胞是DM/PM-ILD患者嚴重程度的獨立危險因素(P<0.001),這與上述研究一致。

鐵蛋白的水平受到鐵、細胞因子、激素和氧化應激的調節。鐵蛋白基因的突變會導致遺傳性高鐵蛋白血癥、白內障綜合征和神經性鐵蛋白病變。高鐵紅素血癥與炎癥、感染和惡性腫瘤有關。鐵蛋白水平升高是成人斯蒂爾病和噬血細胞綜合征的特征,兩者都與炎癥有關,它在其他自身免疫性疾病中同樣也是急性期反應物,在炎癥期間增加,同時伴有ESR和CRP的升高[32]。同樣有研究表明ESR、CRP和鐵蛋白的增加是DM/PM患者潛在急性期反應物,并且鐵蛋白已被證明可以預測DM-ILD的發展和嚴重程度[33-35]。由此可見,淋巴細胞減少和鐵蛋白水平升高可作為皮肌炎的預后不良的相關指標。本研究也發現加重組的SF顯著高于緩解組(P<0.001),在多因素回歸分析中顯示SF是DM/PM-ILD患者嚴重程度的獨立危險因素(P<0.001)。

有意思的是,筆者發現鐵蛋白與淋巴細胞比值是有效預測DM/PM-ILD預后的指標,并且FLPR的診斷率(AUC=0.947)高于淋巴細胞(AUC=0.841)和鐵蛋白(AUC=0.898)。有研究表明SII和LLR在各種炎癥性疾病的診斷和預后有關[36-38],在本研究中同樣發現SII和LLR是DM/PM-ILD的獨立危險因素。但SII和LLR的敏感度和特異度(0.439和0.966、0.491和0.931)低于FLPR(0.649和1)。并且FLPR的特異度都高于淋巴細胞和鐵蛋白(0.996、0.931),雖然FLPR的敏感度低于鐵蛋白(0.649<0.702),但所有這些結果表明FLPR可能是DM/PM-ILD患者的一個合適的預后相關生物標志物,考慮到其經濟實用價值,值得進一步研究其在DM/PM-ILD的應用價值。

FLPR是一種用于評估風濕免疫科對DM/PM-ILD患者嚴重程度和預測疾病活動的指標。即使患者的臨床情況良好或穩定,高水平的FLPR也可能提示疾病的預后情況。加重期患者及時被發現,及早開始必要的治療和干預可以有效提高患者的生存質量。

雖然在研究的各個方面都努力避免可能的偏倚和誤差,但本研究仍存在一定的局限性。樣本量較小可能會對分析結果造成影響,而回顧性研究可能會存在選擇偏倚。因此后續需要進一步擴大樣本量進行前瞻性隊列研究進一步驗證以上結果。

總的來說,根據目前的研究,這是第一個顯示FLPR在DM/PM-ILD活動度和預測價值方面的研究。相較于鐵蛋白、淋巴細胞、LLR和SII,FLPR可能在提示該疾病活動度和預測價值方面具備更好的性能。我們推測,在臨床實踐中,FLPR可能有助于醫生預測DM/PM-ILD的疾病活動程度。