呼吸性肌少癥的研究進展

喬曉笑 王銀萍 王露佳 韓婷 閆楹楹

當前,我國已進入老齡化社會,60歲以上人口為2.6億,占總人口的18.7%[1],老年人的健康問題成為社會關注重點。肌少癥(sarcopenia)作為一種老年性疾病受到越來越多的關注。肌少癥常涉及呼吸肌在內的全身骨骼肌,而骨骼肌功能障礙也是呼吸系統疾病常見的伴隨癥狀。呼吸肌作為機體重要的骨骼肌,其發生的肌纖維萎縮和虛弱的狀況被稱為呼吸性肌少癥(Respiratory sarcopenia)[2]。呼吸性肌少癥可引起呼吸肌功能障礙和活動受限,使通氣儲備減少、呼吸困難、運動不耐受等,進而使疾病預后惡化。因此,呼吸性肌少癥成為一個重要的健康問題。但國內還未對呼吸性肌少癥進行研究,以期通過本文引起國內學者對呼吸性肌少癥的認識和重視。

一、相關定義

1. 肌少癥

肌少癥最早于1989年由Rosenberg提出,此后歐洲肌少癥工作組(EWGSOP)[3]、亞洲肌少癥工作組(AWGS)[4]等工作組相繼發布并更新肌少癥的定義及診斷標準。肌少癥是一種與增齡相關的肌肉質量、肌肉力量和/或軀體功能下降的老年綜合征[3, 4],可引起機體功能障礙,增加老年人跌倒、失能和死亡的風險。根據病因,可將肌少癥分為原發性肌少癥和繼發性肌少癥,原發性肌少癥主要與增齡相關,繼發性肌少癥與活動量下降、營養不良、炎癥、急慢性疾病等相關。肌少癥常繼發于呼吸系統疾病,累及膈肌、肋間內肌、肋間外肌等呼吸肌,可引起呼吸性肌少癥[2]。

2. 呼吸性肌少癥

2013年Greising等在衰老動物模型中發現膈肌肌少癥(Diaphragm muscle sarcopenia),證明肌少癥也存在于膈肌中[5]。2019年日本學者Kera等首次使用術語“呼吸性肌少癥”并使用呼氣峰流速(peak expiratory flow rate, PEFR)對其進行定義,采用低于平均值1個標準差的PEFR值(男性為4.40L/s,女性為3.21L/s)作為診斷的臨界值[6]。此后,2021年日本康復醫學協會(Japanese Association of Rehabilitation Nutrition ,JARN)將呼吸性肌少癥定義為患有全身肌少癥的情況下,存在呼吸肌肌力、呼吸肌質量和/或呼吸功能下降的癥狀[2],2022年日本呼吸保健與康復協會等四個專業協會對JARN的呼吸性肌少癥定義進行補充[7]。Kera定義中PEFR因受氣流阻塞的影響不能作為慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、哮喘等疾病的呼吸性肌少癥的衡量標準。而JARN定義為使用最大吸氣壓(MIP)及最大呼氣壓(MEP)、用力肺活量(FVC)等評估呼吸性肌少癥更適用于氣道阻塞性疾病。除此之外,Kera定義中不包含骨骼肌質量減少,可能不符合原始肌少癥的定義。因此兩種定義都提供了呼吸性肌少癥的合適定義[8]。至此,呼吸性肌少癥作為一種新的肌少癥概念被提出。

二、流行病學

由于呼吸性肌少癥作為一個新的概念,目前缺乏統一的診斷標準,只有部分研究小范圍調查呼吸性肌少癥的發生率。

Kera等對681名社區老年人使用PEFR進行呼吸性肌少癥的測量,結果顯示呼吸性肌少癥患病率為19.7%[6]。一項在社區老年人中比較Kera定義和JARN定義的呼吸性肌少癥患病率差異的研究中,Kera定義中呼吸性肌少癥患病率為16.4%,而JARN定義中呼吸性肌少癥患病率為3.8%,其差異原因為Kera定義敏感性高于JARN定義,且只涉及PEFR這一指標[8]。Morisawa等將呼吸性肌少癥定義為同時存在肌少癥和呼吸肌無力,結果表明,社區老年人中呼吸性肌少癥患病率為12%[9]。目前國內缺乏呼吸性肌少癥的流行病學調查研究,由于我國慢性呼吸道疾病的疾病負擔較重[10],并且老年人口較多,可以推斷呼吸性肌少癥的患病人數也將在較高水平。

三、相關因素

1. 增齡

隨著年齡的增長,呼吸功能逐漸減退,呼吸道感染和呼吸系統并發癥的發生風險增加,而呼吸性肌少癥可能是這些風險增加的原因之一[2]。膈肌作為機體最重要的呼吸肌,同樣受到衰老的影響。膈肌肌力下降會導致膈肌的非通氣行為(如咳嗽、打噴嚏等)能力受損,使肺炎和呼吸道感染的風險顯著增加[7]?？珉鯄?transdiaphragmatic pressure,Pdi)是直接反應膈肌肌力的有效指標[11]。通過比較健康老年人和年輕人的跨膈壓發現,老年人的跨膈壓明顯低于年輕人約20%～40%,整體呼吸肌肌力下降30%[12]。Greising等研究表明,膈肌肌纖維隨年齡的增長會出現Ⅱx型和/或Ⅱb型的選擇性萎縮,老年小鼠IIx型和(或)IIb膈肌纖維的橫截面積比年輕小鼠減少了27%[5],此外膈肌運動神經元也受到的衰老的影響而減少,使膈肌萎縮加快[13]。因此,隨著年齡的增長,以膈肌為主的呼吸肌肌力和肌纖維橫截面積呈下降趨勢,從而發生呼吸性肌少癥,直接影響機體的正常呼吸運動和生存質量。

2. 肌少癥

呼吸肌的質量、肌力與軀體的肌肉質量、肌力相關。研究表明,骨骼肌質量指數(SMI)和握力與老年人的MIP和MEP呈正相關,提示肌少癥會累及呼吸肌[9]。一項對老年肌少癥患者的呼吸肌力量進行縱向隊列研究,結果表明,肌少癥患者的MEP在1年內顯著下降[14]。此外,身體功能衰退與呼吸肌肌力及呼吸功能下降有關。Landi等[15]研究表明,受試者進行5次起坐試驗的所用時間與肺功能呈正相關,5次起坐試驗所耗時間越短,受試者肺功能越好。由此說明,肌少癥與呼吸性肌少癥密切相關。

3. 呼吸系統疾病

肌少癥在COPD、肺癌、肺炎等呼吸系統疾病患者中非常普遍,不同呼吸系統疾病的呼吸性肌少癥發生原因有所不同。COPD合并肌少癥的患病率為27%,COPD急性加重時,肌少癥的患病率高達39%[16]。肌少癥是COPD患者失能的主要原因之一,導致COPD患者的呼吸癥狀、運動耐力、生活質量等進一步下降[17]。肌少癥使COPD患者膈肌中Ⅱ型纖維易轉變為氧化程度較高的Ⅰ型纖維,肌纖維橫截面積減少,膈肌纖維收縮強度進一步下降[18],加重COPD患者的膈肌功能障礙,使COPD患者易發生呼吸性肌少癥。此外,COPD患者的肺部過度充氣會增大肺部順應性,造成膈肌偏移減少,從而影響到呼吸肌肌力。 COPD急性加重在骨骼肌功能障礙中發揮重要作用,MIP和MEP會隨COPD的病情加重而下降,在中度到極重度COPD患者中,可使用MIP和MEP預測肌少癥[19]。

肌少癥的存在導致患者罹患肺炎的風險增加3.88倍[20],而肺炎也影響老年人的肌肉狀況,炎癥可使促炎細胞因子加速產生,通過蛋白水解誘導肌力降低。動物試驗表明,吸入性肺炎可誘導呼吸系統、骨骼肌系統和吞咽系統的肌肉萎縮[21]。另外,呼吸肌肌力減弱是老年人發生肺炎的危險因素,呼吸肌無力使機體無法產生有效咳嗽清除呼吸道分泌物從而誘發肺炎[22]。

肺癌患者肌少癥的患病率達52.9%～61.5%[23, 24],肌少癥與肺癌患者較短生存期相關,可縮短肺癌患者的無進展生存期和總生存率[25],使肺癌患者術后并發癥的發生率增加[26]。因腫瘤會累及或直接浸潤膈神經,導致呼吸肌功能直接受損,因此肺癌患者的MIP、MEP比健康人下降約15%～20%[26]。由于胸腔畸形和手術,肺切除術后困難會出現呼吸肌無力,在確定呼吸性肌少癥時,需要綜合考慮多方面因素。

4. 醫源因素

ICU獲得性肌無力是危重患者的常見疾病,機械通氣是ICU患者獲得性肌無力的獨立危險因素,尤其是在長期機械通氣后,呼吸肌肌肉質量和肌力明顯下降,其主要表現為各種原因引起的呼吸肌無力,導致脫機困難、拔管后呼吸衰竭[27]。Hermans等研究表明,26%～65%的患者在機械通氣5～7天后出現呼吸肌無力,呼吸肌隨機械通氣時間延長而加重萎縮[28]。膈肌厚度較小與再插管率高和住院死亡率有關,因此,可使用超聲評估膈肌功能以評估拔管的可行性[29],并對患者進行呼吸肌訓練后進行拔管,可促進膈肌功能和非通氣行為的恢復。

四、評估及診斷流程

目前呼吸性肌少癥的診斷算法和診斷切點值還沒有達成共識,因此還需要大量研究確定呼吸性肌少癥的評估內容和診斷切點值。日本四個專業委員會認為呼吸性肌少癥分為3類,包括“呼吸性肌少癥”、“疑似呼吸性肌少癥”、“可能的呼吸性肌少癥”[29],呼吸性肌少癥診斷流程(如圖1)。

圖1 呼吸性肌少癥的診斷流程

1. 呼吸肌肌力

MIP和MEP是臨床中最常用的呼吸肌力量的測量方法。已有研究表明,MIP、MEP可作為社區老年人肌少癥的鑒別標準[30]。JARN定義的呼吸性肌少癥的診斷標準推薦使用MIP作為呼吸肌力量的指標[2],而日本四個專業委員會提出與MIP相比,MEP與肌少癥的相關性更高[7],因此存在MIP和/或MEP降低可認為呼吸肌無力。很多研究報告了MIP和MEP的參考值范圍,但不同研究的測量方式有所不同,因此MIP和MEP的參考值存在差異。美國胸科協會和歐洲呼吸協會指出MIP<80cmH2O可認為存在低呼吸肌力[31]。因不同地區人口體型差異,在亞洲人群中可以使用Suzuki等[32]的MIP公式計算呼吸肌肌力。當MIP和MEP無法進行評估時,可使用經鼻最大吸氣壓、咳嗽峰流速、Pdi等測量。一些研究中指出MIP與骨骼肌質量指數、膝伸肌肌力和握力相關[33]。因此,當存在其他部位肌肉力量降低時,需要測量呼吸肌肌力以確定是否存在呼吸性肌少癥。

2. 呼吸肌質量

胸腹CT和超聲是評估呼吸肌質量的常用方法,可通過測量膈肌、肋間肌、輔助呼吸以評估呼吸肌質量,也可以通過呼氣末膈肌厚度評估膈肌萎縮。健康成年人通過超聲檢測的膈肌厚度為0.12～0.18cm,但膈肌位置和活動度受體位的影響,在仰臥位時膈肌偏移幅度最大[11]。但是目前評估其他部位呼吸肌的研究較少,呼吸肌質量的參考范圍之后還需要更多研究數據確定。若呼吸肌質量難以測量,可以使用四肢骨骼肌質量進行評估確定是否存在低肌肉質量的狀況。

3. 呼吸功能

測量呼吸功能的常用方法包括PEFR、FVC、第一秒用力呼氣容積(FEV1)等。Landi等[15]對意大利成年人進行肺功能和軀體功能相關性的橫斷面調查,發現PEFR、FVC和FEV1與軀體功能呈正相關,因此,存在軀體功能下降時可以測量呼吸功能以評估呼吸肌狀態。Kera等[34]研究表明,PEFR與肌少癥顯著相關,肌少癥組PEFR明顯低于非肌少癥組。與FEV1相比,PEFR不受小氣道阻塞的影響,在氣道阻塞早期,由呼氣時的肺容積減少而獲得。PEFR可通過微型呼氣峰流量計進行測量,其構造簡單、易于測量[6]。肌少癥與低FVC也同樣相關,通過使用肺活量計測量FVC以評估呼吸性肌少癥[8]。相比于PEFR,FVC測量較復雜。FVC依賴于呼吸系統順應性和呼吸肌肌力[15],因此可通過FVC評估非氣道阻塞疾病的呼吸功能。

五、呼吸性肌少癥的干預策略

根據提出的呼吸性肌少癥的定義,目前還沒有效預防和治療呼吸性肌少癥的措施。與肌少癥一樣,還沒有藥物可治療呼吸性肌少癥。因此,干預措施主要在于運動干預和營養補充。

1. 運動干預

呼吸訓練是治療呼吸性減少癥可能有效的干預措施。吸氣肌無力的COPD患者在進行吸氣肌訓練時,膈肌和胸鎖乳突肌被大量激活,可提高吸氣肌肌力,降低呼吸困難程度,同時可以提高6MWT、MEP和骨骼肌肌力[35]。Meta分析顯示,呼吸肌訓練可以改善MIP和肺癌術后肺部并發癥的發生率[36]?？棺栌柧毷且环N有效提高肌肉力量和肌肉質量的運動方式[37]。研究表明,對老年肌少癥女性患者進行為期6個月的高強度抗阻運動,可改善老年肌少癥女性患者的MIP、MEP和生活質量[38]。聯合運動比單一運動可以產生更大的改善作用。在對41名非小細胞肺癌患者肺切除手術患者進行術前和術后的聯合運動干預后,出院時,患者的MIP、MEP、6MWD和mMRC評分均低于術前,MIP和MEP在肺切除術后1個月恢復到術前水平,MEP和mMRC在3個月時恢復[39],因此,運動干預可改善肺切除患者呼吸肌力、軀體功能和呼吸困難,可作為治療呼吸性肌少癥潛在的干預手段。

2. 營養干預

營養干預對骨骼肌質量、運動能力、呼吸肌力量的恢復有積極作用。攝入充足的能量和蛋白質是肌少癥營養治療的重要部分。日本肌少癥和衰弱協會指出,每天使用6g必需氨基酸可改善肌少癥患者的膝伸肌力量[40],對營養不良的COPD患者補充營養可顯著提高MIP和MEP[41]。但關于蛋白質等關鍵營養素的充足攝入以及如何在一天的時間分配攝入仍然存在爭議。

3. 聯合干預

運動和營養聯合干預對預防和治療肌少癥十分重要,可能有助于呼吸性肌少癥。AWGS2019[4]表明,營養和運動療法的結合可以改善肌肉力量和功能[42]。對肌肉質量減少的COPD患者進行高強度間歇運動訓練期間給予營養支持可以增加下肢肌肉力量和運動能力[43]。因此,提高活動量和補充充足營養對改善肌肉狀況具有較好的效果[44]。

六、小結與展望

老年人的呼吸肌肌力、呼吸功能等隨增齡及疾病影響而下降,呼吸性肌少癥的提出有助于醫護人員對老年人呼吸肌的重視。目前,已有日本學者對呼吸性肌少癥的定義、診斷標準等方面進行研究,而國內尚未開展相關研究。因此,未來除需要對呼吸性肌少癥的患病率和預后進行研究,還需對呼吸性肌少癥的診斷標準、相關病因及干預措施等進一步探討。