亞抗菌劑量多西環素聯合復合酸治療中重度痤瘡

曾華 陳貞娟 黃開云 鐘永軍 梁子芬

[摘要]目的：探討亞劑量多西環素聯合復合酸治療中重度痤瘡的療效及安全性。方法：于2021年3月-2022年11月，選取筆者醫院皮膚科門診確診的中重度痤瘡患者90例，按照隨機數字表法分為A組與B組和C組，每組30例。A組患者給予亞劑量（40 mg/d）多西環素片聯合復合酸治療，B組患者給予常規劑量（100 mg/d）多西環素片聯合復合酸治療，C組給予患者常規劑量（100 mg/d）多西環素片，總療程12周。比較各組的臨床效果，痤瘡嚴重程度及不良反應。結果：治療后，A組、B組的總有效率明顯高于C組（P＜0.05）；治療12周后，各組粉刺、丘疹、膿皰、囊腫、結節皮損均低于治療前，臨床癥狀評分及GAGS評分比較，結果顯示A組、B組均低于C組（P＜0.05），A組、B組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；A組總不良反應發生率明顯低于B組、C組（6.67%，83.33%，86.67%，P＜0.05），C組胃腸道不良反應發生率較高。結論：亞劑量多西環素聯合復合酸治療中重度痤瘡的臨床效果，與常規劑量多西環素聯合復合酸的臨床效果相當。但亞劑量多西環素不良反應發生率低，特別是胃腸道反應發生率更低，患者耐受度高，具有使用及推廣價值。

[關鍵詞]痤瘡；中重度；多西環素；亞抗菌劑量；復合酸；安全性

[中圖分類號]R758.73+3? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2024）02-0086-04

Clinical Evaluation of Subantimicrobial-dose of Doxycycline Combined with Compound Acid in the Treatment of Moderate to Severe Acne

ZENG Hua，CHEN Zhenjuan，HUANG Kaiyun，ZHONG Yongjun，LIANG Zifen

（Department of Dermatology and Venereology，Beihai People’s Hospitol，Beihai 536000，Guangxi，China）

Abstract： Objective  To investigate the efficacy and safety of subantimicrobial -dose of doxycycline combined with compound acid in the treatment of moderate to severe acne. Methods? From march 2021 to november 2022， a total of 90 patients with moderate to severe acne who was selected in the dermatology department of the author's hospital， and they were divided into A、B、C groups，with 30 cases in each group. Group A was given subdose （40 mg/d） doxycycline tablets combined with compound acid treatment， group B was given conventional dose （100 mg/d） doxycycline tablets combined with compound acid treatment， group C was given conventional dose （100 mg/d） doxycycline tablets， a total course of treatment for 12 weeks. The clinical effect， severity of acne， and adverse reactions of each group were compared. Results? After treatment， the total effective rate of group A and B was significantly higher than that of group C （P＜0.05）. After 12 weeks of treatment， pimples， papules， pustules， cysts and nodular lesions in all groups were lower than before treatment. The results of comparison of clinical symptom scores and GAGS severity showed that there were significant differences between group A and Group C （P＜0.05）， while there was no statistical significance between group A and group B （P＞0.05）. The incidence of adverse reactions in group A was significantly lower than that in groups B and C （6.67%， 83.33%， 86.67%， P＜0.05）.The group C had a higher incidence of gastrointestinal adverse events. Conclusion? The clinical effect of Subantimicrobial -dose of Doxycycline Combined with compound acids in the treatment of moderate and to severe acne is similar to that of conventional dose doxycycline combined with compound acid， but the adverse reactions of subantimicrobial-dose of doxycycline are low， especially the incidence of gastrointestinal reactions is lower， the tolerance of patients is high， and it has the use and promotion value.

Key words： acne; moderate to severe; doxycycline; subantimicrobial-dose; compound acid; safety

痤瘡是一種常發生于毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，輕度痤瘡以粉刺或丘疹為主要表現；而中重度痤瘡以膿皰、結節等為主要表現，其炎癥重且病程較長，易反復，大大影響了患者的正常生活質量及心理狀態[1-2]。目前對于中重度痤瘡口服抗生素是最常用的系統治療方法，其中四環素類的多西環素及米諾環素最為常用。多西環素治療中重度痤瘡常規劑量100～200 mg/d，療程6～8周或更長，長期給藥極易不理想[3]。國外有研究顯示[4]，亞抗菌劑量（40 mg/d）多西環素治療痤瘡更具優勢，具有明顯的治療效果，同時不產生耐藥及菌群失調等不良反應，國內關于該方面的研究鮮有報道。本研究通過探討亞抗菌劑量多西環素聯合復合酸治療中重度痤瘡的療效及安全性，以期為臨床提供參考依據，現報告如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：收集2021年3月-2022年11月在廣西壯族自治區北海市人民醫院皮膚科門診確診的中重度痤瘡患者。共90例，均為面部痤瘡問題，其中女54例，男36例，年齡16～40歲，平均年齡（24.34±4.05）歲。病程12～48個月，平均（25.37±3.85）個月；中度55例，重度35例。按隨機數字法將筆者科室門診確診為中重度痤瘡的90例患者分為A、B、C組，每組30例。三組基本資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經過醫學倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準：①中重度痤瘡的診斷標準符合《中國痤瘡治療指南（2019修訂版）》[5]；②患者的診療依從性較好，自愿接受該方案治療，定期隨訪并完成治療；③治療前確定無系統性疾病，血常規、肝腎功能均無異常。

1.2.2 排除標準：①治療前3個月使用其他口服或外用治療痤瘡的藥物；②治療前1個月內系統使用抗生素者；③治療前半年進行果酸換膚術患者；④治療前半年應用異維A酸口服者；⑤表現為結節、囊腫伴瘢痕形成的Ⅳ級重度痤瘡及變異型痤瘡如暴發性痤瘡及聚合性痤瘡。

1.2.3 脫落條件：①患者原因要求退出研究；②因不良反應不能耐受治療者。

1.3 方法

1.3.1 復合酸治療方法：患者清潔面部后，留存照片。操作時，患者取仰臥位，在眼周、鼻翼兩側、口周涂凡士林保護黏膜。取適量復合酸（綻依；20%甘醇酸及10%水楊酸；西安惠普生物科技有限公司）快速均勻涂于面部，過程中密切觀察皮膚狀況，正常情況下到達治療時間時（3～6 min）中和并清潔皮膚；當皮膚出現白霜或者患者出現較強的灼熱刺激感時，應立即用中和乳提前中和皮膚。術后敷醫用面膜并冷噴15～20 min。每次復合酸治療后1周內避免化妝及使用其他特殊用途護膚品。在整個治療過程中，應注意保濕防曬，嚴格使用醫用保濕劑。

1.3.2 A組：給予鹽酸多西環素片[開封制藥（集團）有限公司，國藥準字H41020946]40 mg口服，1次/天，1周后給予復合酸行化學換膚術，每3周一次，共4次。

1.3.3 B組：給予鹽酸多西環素片100 mg口服，1次/天，1周后給予復合酸，治療時間同A組。

1.3.4 C組：給予鹽酸多西環素片100 mg口服，1次/天。全部患者口服鹽酸多西環素片的治療時間均為7周。

1.4 療效評價：根據臨床癥狀對患者炎性丘疹、膿皰、結節、囊腫及粉刺按四級評分法評分[6]。療效指數=（治療前總評分-治療后總評分）/治療前總評分×100%。痊愈為療效指數≥90%；顯效為療效指數60%～89%；好轉為療效指數20%～59%；無效為療效指數＜20%?？傆行?（痊愈+顯效+好轉）例數/總病例數×100%。

1.5 觀察指標：治療前后，采用痤瘡綜合分級系統量表（Global acne grading system，GAGS）對三組患者進行評分，1～18分為輕微，19～30分為中度，31～38分為重度，39分以上為極重度，GAGS評分越高表示痤瘡越嚴重。

1.6 安全性評價：每次治療前詢問患者在接受治療過程中是否出現不良反應、體征并記錄。計算不良反應發生率，不良反應發生率=發生不良反應的例數/總例數×100%。

1.7 統計學分析：本次研究的數據處理使用SPSS 25.0軟件進行統計學分析，計數資料使用率（%）、構成比表示，采用χ2檢驗；計量資料使用（xˉ±s）表示；三組之間兩兩對比采用t檢驗。等級資料采用秩和檢驗H。P＜0.05表示差異有統計學差異。

2? 結果

2.1 臨床癥狀評分比較：治療前三組臨床癥狀總評分對比，差異均無統計學意義（P＞0.05），隨著治療時間延長，治療后各組粉刺、丘疹、膿皰、囊腫、結節皮損評分低于治療前，A組、B組臨床癥狀評分低于C組，差異有統計學意義（P＜0.05），A組與B組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 三組患者治療前后GAGS評分比較：治療前三組患者GAGS評分對比，差異均無統計學意義（P＞0.05），治療12周后三組患者嚴重程度均相較于治療前降低，且治療后嚴重程度由中重度轉為輕度（P＜0.05）。A組、B組GAGS評分均低于C組，差異有統計學意義（P＜0.05），A組與B組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 三組治療總有效率比較：經過12周的治療，三組治療后各組總有效率分別為A組100.00%、B組100.00%、C組80.00%，差異有統計學意義（P＜0.05）。A組與B組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 三組不良反應發生情況比較：三組患者均未發生嚴重不良反應。A組不良反應發生率為6.67%；B組不良反應發生率為83.33%；C組不良反應發生率86.67%。A組不良反應率明顯低于B組、C組（P＜0.05）。所有不良反應均經對癥處理后好轉。見表4。

2.5 典型病例：某男，19歲，面部中重度痤瘡，病程15個月，表現為面部粉刺、丘疹、膿皰等多形性皮損為主；采用亞劑量多西環素聯合復合酸進行治療，治療16周后患者痤瘡癥狀得到明顯改善，膿皰完全消失。見圖1。

3? 討論

臨床上痤瘡主要表現為白頭或黑頭粉刺、丘疹、膿皰、結節及囊腫等，由于具有較高的發病率，尤其是中重度痤瘡，其病程長，易反復發作，若不能得到有效的治療，易留下毛孔粗大、色素沉著或瘢痕，給患者的身心健康帶來不良影響[7-8]。痤瘡的發病機制包括遺傳背景下激素誘發的皮脂腺過度分泌脂質、毛囊皮脂腺導管角化異常、痤瘡丙酸桿菌等感染及免疫反應等?？咕资丘畀徶委煹幕A，目前口服抗生素治療中重度痤瘡中四環素類的多西環素及米諾環素最為常用[9]。但中重度痤瘡常表現為炎性丘疹、膿皰等，病情較重，目前多采用全身治療聯合局部治療或化學物理治療，均取得良好的臨床效果[10-11]。

化學換膚是指在皮膚上使用一種或數種化學制劑，使表皮和（或）真皮淺層部分剝脫，通過降低角質形成細胞間粘附性，糾正毛囊導管口角化，促進黑素顆粒脫落，刺激膠原蛋白重組，以達到輔助治療痤瘡、色素異常等皮膚病、改善膚質皮膚老化的目的。近年來，果酸、維A酸、水楊酸等化學換膚劑單獨用于痤瘡治療的安全性和有效性已得到大量文獻數據的證明，由較好臨床效果[12-14]。本研究中的復合酸主要成分是20%甘醇酸（α-羥基酸）及10%水楊酸（β-羥基酸）。甘醇酸是果酸家族中分子量最小的一種，具有很強的滲透性，通過活化類固醇硫酸酯酶和絲氨酸蛋白酶降解橋粒，加快角質層細胞脫落，促進角質形成細胞的新陳代謝，促進和加速膠原蛋白的合成，增加真皮層厚度，恢復面部彈性，使皮膚光滑、潤澤，可減少角質堆積，減輕毛囊皮脂腺導管角化過度，促進皮脂的排出，同時能抑制痤瘡丙酸桿菌生長，有效控制痤瘡的進展[15]。水楊酸，其脂溶性特征可以通過脂質通道，進入到角質及毛孔深處以及皮脂腺的通道，糾正油脂、皮脂腺過度分泌，以及皮脂腺內炎癥的效果，并抑制粉刺的產生，具有控油、消炎、殺菌的作用[16]。亞洲人的Fitzpatrick分型屬于Ⅲ～Ⅳ型，在接受治療時易出現炎癥及炎癥后的色素沉著。單一酸治療濃度越高對肌膚的刺激性就會越大，色素沉著的概率就越高。而兩種不同結構的酸的聯合使用降低了各單一酸的濃度，避免單一酸高濃度治療對肌膚造成炎癥后色素沉著、炎癥性紅斑，也降低了水楊酸引起皮膚干燥及中毒等不良反應，安全性能及美容效應更高。

本研究中，A組采用亞劑量多西環素聯合復合酸治療中重度痤瘡，B組采用常規劑量多西環素聯合復合酸，兩組均取得了良好的治療效果，總有效率差異無統計學意義。而C組單用多西環素治療中重的痤瘡的有效率僅80.00%，明顯低于以上兩組。治療12周后，臨床癥狀評分及GAGS評分對比，A、B組均優于C組。研究結果提示，多西環素聯合復合酸治療中重度痤瘡患者較單一使用多西環素臨床效果更好。

目前認為多西環素是治療痤瘡最有效的抗生素，可以作為一線的首選治療[17]。多西環素可抑制基質金屬蛋白酶活性，減少激肽釋放酶活化，下調TNF-α、IL-8、IL-10等炎性細胞因子，抑制白細胞趨化，從而抑制炎性反應[18]。但多西環素治療中重度痤瘡常規劑量100～200 mg/d，療程長達6～8周或更長，長期應用可帶來胃腸道反應、抗生素耐藥、光敏反應、菌群失調等副作用[19]，患者不能堅持治療而導致治療失敗。國外有研究報道[20]，亞劑量（40 mg/d）多西環素具有較好抗炎作用，治療痤瘡的效果更明顯，且不產生耐藥及菌群失調等不良反應?？股氐膩喛咕鷦┝渴侵缚删S持抗炎作用但沒有抗菌作用的劑量，降低了抗生素耐藥的可能性。

本研究中A組總不良反應率6.67%明顯低于其余兩組（83.33%、86.67%）。A組僅2例出現胃腸道反應，而使用常規劑量的多西環素B組、C組分別為15例、16例。研究結果提示與常規療法每天口服多西環素100 mg比較，口服亞劑量多西環素可以明顯降低胃腸道等不良反應。亞劑量多西環素其治療痤瘡的作用機制包括抑制病理性基質金屬蛋白酶的活性、調節細胞因子、抑制痤瘡丙酸桿菌脂肪酶的產生、抑制白細胞趨化作用和激活及抗氧化作用，可見這種低劑量的給藥方式可通過多種機制阻斷痤瘡的炎癥，而無細菌耐藥、光毒性反應、胃腸道反應、菌群失調等藥物相關不良反應[21]，與本研究結果一致。

亞劑量多西環素與常規劑量多西環素相比治療中重度痤瘡的不良反應明顯降低，患者耐受度高，同時聯合復合酸抑制痤瘡形成，提高中重度痤瘡治療的有效率，具有使用及推廣價值。

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[收稿日期]2023-02-13

本文引用格式：曾華，陳貞娟，黃開云，等.亞抗菌劑量多西環素聯合復合酸治療中重度痤瘡[J].中國美容醫學，2024，33（2）：86-89.