富血小板血漿在難愈性壓力性損傷中的應用及機制研究進展

魯育含 于立敏

[摘要]壓力性損傷（Pressure injury，PI）是由單獨的壓力或壓力-剪切力聯合引起的局部皮膚或下層組織缺血缺氧造成的壞死損傷，嚴重者可發展為難愈性壓傷。隨著全球老齡化的加劇，難愈性壓傷已經成為世界范圍內的重要健康問題，消耗了大量的醫療資源，也給醫護人員帶來巨大的挑戰。富血小板血漿（Platelet-rich plasma，PRP）是通過離心從自身全血中分離和濃縮含血小板的血漿，富含多種生長因子及活性蛋白，能有效促進細胞的增殖分化及組織修復，現如今已作為一種新型治療方法在再生醫學領域得到廣泛應用。本文主要從富血小板血漿在難愈性壓傷中的應用進展及作用機制進行論述，為其在臨床進一步應用提供理論基礎。

[關鍵詞]難愈性；壓傷性損傷；富血小板血漿；應用；作用機制

[中圖分類號]R641? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2024）02-0179-04

Research Progress on the Application and Mechanism of Platelet-rich Plasma in Refractory Pressure Injury

LU Yuhan，YU Limin

（Department of Health，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao 266061，Shandong，China）

Abstract： Pressure injury （PI） is a necrotic injury caused by localized ischemia and hypoxia of the skin or underlying tissues induced either by pressure alone or pressure alone or by a combination of pressure-shear forces， and in severe cases can develop into a refractory pressure injury.With the aggravation of global aging， refractory pressure injuries have become a major health problem worldwide， consuming significant healthcare resources and posing a huge challenge to healthcare professionals. Platelet-rich plasma （PRP） is platelet-rich plasma that is isolated and concentrated by centrifugation from whole blood. PRP is rich in growth factors and active proteins， which can promote cell proliferation and differentiation as well as tissue repair. This article discusses the progress and mechanism of action of platelet-rich plasma in refractory pressure wounds， aimed to provide a theoretical basis for its further application in clinical practice.

Key words： refractory; pressure injury; platelet-rich plasma; application; mechanism

壓力性損傷（PI）通常發生在長期臥床、下肢活動困難和意識模糊的患者身上，尤其具有多種合并癥狀的老年人、重癥患者等。難愈性壓力性損傷見于Ⅲ期、Ⅳ期創面，主要表現為持續嚴重的傷口感染、全層組織丟失并伴有骨壞死或骨髓炎[1]。近年來，盡管對壓傷的認知有了很大提高，但隨著人口老齡化的加劇，住院患者壓力性損傷的發病率仍然居高不下，已經成為世界范圍內重要的健康問題，消耗大量醫療資源。根據NUPAP公布的數據顯示，僅美國2016年壓傷的發病人數為130萬～300萬，其耗費的醫療成本為22億～36億美元，其中急性期的護理成本也遠高于預期[2-3]。除直接造成住院時間延長及患者死亡率的升高外，還間接導致患者生活質量下降、行動受限、生產力喪失甚至抑郁[4-5]。壓力性損傷傳統的常用治療手段主要包括清創術、軟膏、抗生素治療、營養支持、敷料、自體皮膚移植或局部皮瓣等，但均存在著周期較長、療效差、費用高等問題，給醫護人員帶來巨大的挑戰，因此需要尋找新的治療方法。

富血小板血漿（PRP）是從自身全血中通過離心法分離和濃縮生產出來的富含血小板的血漿，研究表明，血小板濃度是全血平均濃度的2～6倍，為刺激組織再生的最佳濃度[6]。PRP含有數百種生物活性蛋白質，包括生長因子、多肽和細胞因子等，能有效促進細胞分化、增殖和再生以及皮膚軟組織的修復愈合[7-8]。富含血小板血漿等自體血液產品于1997年首次推出，是一種成本低、簡單、安全、微創的產品，可以直接注射到受傷組織中促進修復愈合[9]。隨著材料科學及生物學的進展，現如今PRP在運動醫學、美容醫學、生殖醫學等領域已成為一種新型治療方法[10-11]。而在再生醫學領域，PRP更是發揮著重大作用，在心臟損傷早期，能夠有效促進細胞修復和再生、促進骨組織的愈合及韌帶修復、輔助口腔科移植手術、治療盤狀紅斑狼瘡所致瘢痕性脫發等[12-15]。目前，越來越多的臨床及基礎研究報道均顯示PRP在促進傷口愈合及組織修復方面具有強大潛力，為壓傷的預防和治療提供了新的方向。

1? PRP在難愈性壓傷中的應用研究

近年來，隨著基于PRP的新型治療策略已逐漸應用于臨床患者，大量體內及體外的研究實驗均證實合理使用PRP可以在不同模型下的壓力性傷口愈合過程中取得有益效果。研究表明，對于Ⅱ期及以上的壓傷，PRP在傷口愈合率、愈合時間等方面均有顯著優勢[16]。對于Ⅳ期壓傷的研究表明，外科清創術后使用PRP能夠有效促進創面肉芽組織的快速生長，且具有抑制細菌生長的作用，患者創面炎癥水平顯著下降[17]。另一項研究表明，使用自體PRP凝膠能夠顯著提高難愈性患者臨床有效率及生活質量，但對于傷口周圍組織的生長因子水平則無顯著影響[18]。而在脊髓損傷的患者中，由于其失去神經調節后感覺、運動功能受損，壓力性損傷發生率較高且創面難以愈合，PRP的應用也可顯著減少創傷面積及傷口滲出，傷口組織病理學和臨床結果得到全面改善[19-20]。PRP敷料能夠提供一個局部微環境，促進壞死組織的裂解和細胞的增殖和分化，更能夠促進組織修復。此外，PRP在動物壓傷模型中的研究也取得了一定進展，以PRP為主要成分的生物活性膜是一種自然有效的促進大鼠壓傷的愈合工具，通過增加大鼠再生表皮的厚度和上調血管內皮生長因子的表達來誘導創面愈合，進一步體外培養大鼠主動脈內皮細胞發現提取不同濃度大鼠自體PRP中的可溶性因子可顯著促進細胞增殖及體外遷移能力[21]。

目前，越來越多的研究傾向于不同手段結合PRP治療難愈性壓傷可獲得更優的效果。利用PRP負載人脂肪來源干細胞局部移植的方法通過減少炎癥浸潤、增加膠原沉積、促進血管新生和神經再生、提高人脂肪來源干細胞存活時間從而加速小鼠壓傷創面愈合及輻照小型豬頜面部軟組織缺損的修復[22]。在單純負壓創面的治療中，使用PRP凝膠更能夠加速傷口愈合，減輕傷口疼痛，提高患者的生活質量，負壓封閉引流序貫結合PRP時，利用臀上動脈穿支皮瓣，患者骶尾部壓傷創面時皮瓣存活率顯著提高，患者對于創面恢復滿意度更高[1，23]。而相比于傳統透明質酸治療，PRP聯合治療難愈性壓傷時在表皮增殖和真皮更新方面表現出更強的再生潛能[24]。有研究認為，使用可注射載體如凝膠微球可顯著增強PRP的治療效果，延長細胞因子釋放時間，增強釋放濃度，處理后創面血管生成加速，改善真皮結構，縮短愈合時間[25]。

2? PRP治療難愈性壓傷的作用機制

傷口愈合是一個由多種細胞參與的復雜過程，涉及一系列細胞調節因子。在創面愈合過程中，血管通透性改變，中性粒細胞聚集，單核細胞轉化為巨噬細胞，清除病原體和外來物質。血小板在傷口愈合中發揮重要作用，PDFG、SDF-1a、TNF-a均能影響細胞招募、生長和形態發生，促進血管生成、組織修復和愈合[26]。利用血小板在不斷增長的血凝塊中以超生理濃度釋放生長因子和細胞因子的能力可以作為治療手段以加速愈合過程，PRP在促進傷口愈合過程中主要通過以下幾種機制：①調節炎癥水平。適度的炎癥水平有益于組織愈合，過度的炎癥會阻礙傷口愈合。PRP凝膠中所含的生長因子和纖維蛋白可以抑制創面炎癥細胞的釋放，調節組織抑制劑MMP-1和MMP-9水平，同時降低炎癥因子IL-β、IL-8、TNF-a水平，在不增加并發癥的同時提高患者生活質量[1]。PRP的抗炎作用依賴于不同的機制，主要是抑制核因子炎癥關鍵的NF-κB通路。此外，由于脂素A4和其他趨化因子的增加，促炎介質如TNF-α、IL-1和COX-2的下調，PRP減少了對多形核細胞的趨化作用[27]。②PRP促進不同組織的生成。其中含有多種生長因子，形成局部微環境促進組織修復。組織學技術顯示，通過PRP產品的應用顯著改善了傷口處肉芽組織的形成，而肉芽組織是傷口愈合的關鍵因素[28]。PRP還可以通過激活和釋放各種生長因子，促進成纖維細胞分泌的膠原蛋白，特別是Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白，加速傷口愈合[29]。PRP還可促進血管生成，研究結果顯示，各類型因子和PRP凝膠中的纖維蛋白通過與成纖維細胞相互作用，促進膠原纖維的生成，誘導成纖維細胞增殖，增加角質形成細胞的遷移，從而刺激血管新生。PRP凝膠中所含的VEGF通過調控SDF-1a、CXCR4等特異性蛋白的表達，促進微血管內皮細胞向膠原凝膠中浸潤誘導成骨作用[2]。PRP還可顯著促進受損組織神經修復，PRP在對切斷神經PNIs模型研究中發現促進神經功能愈合和改善組織學形態[30]。在大鼠模型中，PRP也顯示出對神經修復具有積極作用，進一步證實了PRP促進神經營養因子的表達[31-32]。③PRP具有局部殺菌作用。越來越多的證據表明，PRP是一種良好的抗菌劑，顯著抑制細菌生長，凝血酶可作為活化劑增強其抗菌效果[33-34]。在糖尿病感染的傷口模型中，PRP能夠顯著抑制金黃色葡萄球菌的生長，促進潰瘍愈合[35]。此外，PRP對MRSA引起的感染具有抗菌活性，可促進感染創面愈合、上皮再生和肉芽組織形成[36]。

與此同時，PRP衍生的外泌體已被證明是封裝血小板的主要生長因子，激活促進成纖維細胞增殖和遷移，促進慢性創傷的血管生成和再上皮化[37]。利用一種新的水蛭體內縫合傷口愈合模型評估卸載條件對愈合過程的影響研究結果顯示，PRP還可以保護微重力導致了修復組織的愈合延遲和結構改變，能夠抵消微重力引起的成纖維細胞向創面遷移時所造成的損傷[38]。

3? 小結和展望

通過近年來的基礎研究、臨床經驗和全球跨學科專家的合作，對壓傷的病因及分類有了進一步發展，壓傷具有廣泛性，除了體表皮膚損傷，醫護人員還應該關注醫療器械引起的黏膜損傷，各級醫護人員必須充分認識壓傷尤其是Ⅳ期壓傷所帶來的嚴重危害。壓傷的處理是涉及多方面的工程，預防始終起著至關重要的地位，重點人員必須進行壓傷的風險評估，確定預防性干預措施的充分性，護士必須計劃和實施循證護理，以防止所有類型的壓力損傷[39]。阻止早期壓瘡的進展有可能消除巨大的痛苦，挽救數千人的生命，并減少數百萬美元的醫療保健支出[40]。但即使進行良好的預防，部分難愈性壓傷還是會最終成為難以治療的深部或慢性損傷，而且在愈合后還會復發[41]。相比傳統的治療方式，PRP是一種新興的治療難愈性壓傷的選擇，在臨床應用中除了更好的促進傷口愈合的作用外，還顯示出以下優勢：①降低成本，制作簡單，應用簡易。除了基礎設施如生物安全柜、離心機等外，其余的材料如針、血液收集系統、培養皿和葡萄糖酸鈣的價格便宜、獲取方便[28]。一項研究針對富血小板血漿凝膠治療壓傷與血清生理敷料在愈合過程和敷料費用方面的比較后發現，與其他類型的護理相比，PRP是最節約成本的方法[2]。②安全性高。由于PRP是一種自體生物材料，它涉及的免疫反應和傳染病傳播的風險可忽略不計，PRP所產生的副作用及禁忌證均很小，最大程度地滿足所有患者的需求[42]。③減輕患者疼痛、提高生活質量。除在穿刺血漿時會引起輕微可耐受的疼痛外，使用過程中以凝膠的方式不會產生疼痛，提高患者治療耐受性及滿意度。隨著PRP改善癥狀和治愈率的大幅提升，PRP作為輔助治療的同時，可盡量減少副作用較大的止痛藥如阿片類藥物的使用，進一步提高患者的生活質量[28]。

與此同時，PRP在難愈性壓傷的臨床應用中也存在多種制約因素，PRP的生產還沒有標準化的程序，離心方法的選擇、使用時各種設備、溫度、濕度和自體血液情況均可對結果造成影響，不同的PRP制劑引起了不同的反應，無法對其進行療效比較，血小板定量和其中生長因子含量定義尚不明確[43-45]。在長期使用PRP的過程中，缺乏有效的儲存方法也限制其進一步推廣使用[46]。其次，對其療效缺乏大規模、高質量、隨機的臨床試驗，PRP的治療質量取決于內源性因素（如年齡、性別、伴隨藥物、營養等）和外源性因素（如抗凝血劑、細胞組成等），目前的研究整體上以小樣本量為主，缺乏強有力的科學證據，盡管在臨床上有著各種各樣的應用，但尚處于確定其治療有效性的初始階段，使用PRP進行再生治療的有效性也受到不同程度的質疑[28]。而對于PRP給藥方式和劑量的選擇也存在一定的爭議，噴涂、直接注射等方式也需要進一步指導完善[47]。針對PRP治療壓傷的分子機制研究主要以生長因子作用方式為主，其余作用機制尚不明確，未來的發展方向迫切需要制定更為合理的制作流程及使用指南，在此基礎上完善臨床療效及機制研究。此外，以PRP為基礎的聯合治療方法必將是未來的趨勢，PRP與生物材料、其他細胞和傳統醫藥相結合以及將PRP添加到適合載體中，將產生更多有益的臨床效果。最后，PRP再生治療還需要提供個性化的治療方案，因人而異，使得任何有需要的患者都能從使用中受益。

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[收稿日期]2023-01-30

本文引用格式：魯育含，于立敏.富血小板血漿在難愈性壓力性損傷中的應用及機制研究進展[J].中國美容醫學，2024，33（2）：179-182.