醫用有機化學課程中的案例教學

劉堅華，林琦，姚莉韻，楊秀巖，楊若林

上海交通大學基礎醫學院，上海 200025

“醫用有機化學”是我校醫學院為臨床、口腔、兒科等專業一年級學生開設的必修課，課程內容涵蓋有機化學基礎理論及生物相關分子的結構與性質。該課程的教學重點是通過講解官能團結構與性質的關系讓學生建立“結構決定性質”的分子世界通則，通過對糖、氨基酸、蛋白質、核酸的結構與性質的介紹讓學生理解“量變導致質變”的自然辯證法規律，通過講解對映異構體的生物學活性差異、同一反應物在不同條件下的不同反應等內容讓學生認識到分子世界中相互作用的復雜性，同時通過課程的系統學習讓學生建立理學思維，為學生后期學習生物化學、藥理學、細胞生物學等學科奠定基礎。

醫學專業的學習對學生的理學思維有較高的要求。歐洲、美國、加拿大等國家的醫學院都要求學生在學習醫學基礎課程前完成數學、物理學、化學等課程的學習。但是理學思維的培養是一個漫長的過程，理學課程難度相對較高、與醫學職業和臨床實踐相關性較低，往往不能引起醫學生的學習興趣。在有機化學課程講授時，如果僅僅關注一般的有機反應，學生往往會覺得很枯燥，還會產生出“學這些沒什么用”的想法，因此“醫用有機化學”在教學內容上需要體現“醫用”特色。案例教學法比“灌輸式”教學能讓學生有更多收獲[1]，引入臨床真實案例可以引導學生將理論與臨床實踐相結合，更容易激發學生對本課程的學習熱情；同時在案例教學中引入思政元素，既能引導學生逐步培養嚴謹的科學精神，也能培養學生的職業使命感，達到“潤物細無聲”的教育效果。以下就我們在教學中使用的案例進行說明。

1 苯酚案例——化合物溶解性、酸/堿性

案例：2002年某高校海洋生物中心實驗室的一位女研究生在配制苯酚溶液時不慎將少量固體苯酚沾到面部，接觸面產生灼燒感，隨后逐漸紅腫。該生立即去往附近某三甲醫院急診科就診，接診醫生對如何處理苯酚腐蝕皮膚非常陌生，遂給實驗室中的化學老師打電話詢問苯酚的性質。請學生討論這名患者應該如何治療，同時請學生根據苯酚的化學性質思考其在臨床中是否有應用的可能性。

這個案例涉及到了具有腐蝕性的化合物苯酚，即石炭酸污染皮膚后的救治。對這個案例的講解，也是引導學生學習化學品污染皮膚后救治的一般性原則的過程，即首先移除污染物，之后根據污染物的理化性質、生理活性進行后續處理。在通常的有機化學教學中教師會更重視化合物的化學性質，對其物理性質的重視程度較低。但對于污染皮膚的化合物而言，其溶解性的影響格外重要。在移除污染物時首先要考慮污染物是水溶性還是脂溶性，從而選擇合適的清潔溶劑。另外，由于皮膚不是光滑表面，對于不能通過清洗徹底去除的殘留污染物要根據其酸、堿性進行后續處理。因此，通過化合物結構初步判斷溶解性和酸、堿性應是醫學生必備的基本能力，也是醫用有機化學教學中需要對學生反復訓練的內容。在已知污染物名稱的情況下，醫生將很容易獲知其結構。比如苯酚是苯基與羥基連接形成的化合物，其中羥基是親水性基團，苯基是疏水性基團，苯基在分子中占比更大，因此可以推測苯酚更容易溶于有機溶劑。同時，羥基中的O―H鍵是極性共價鍵，苯基比醇中的烴基能更有效地分散氧負離子中的負電荷，從而使苯酚呈現弱酸性(pKa= 9.89)。在清潔皮膚表面的苯酚時，應首選醫用酒精作為清潔溶劑，以使苯酚盡可能溶解并去除，減少對皮膚的灼傷。對于殘留的苯酚，需要利用其弱酸性，采用弱堿性溶液進行中和去除。

另外，由于苯酚酸性較弱而腐蝕性較強，因此可用于礙容性皮膚病的治療[2]。雖然一年級的醫學生還未學習皮膚的生理和一般皮膚病的治療方案，但對于苯酚在皮膚病治療中應用的簡單介紹可以幫助學生培養全面認識事物的能力，也有助于學生建立辯證思維模式。

2 順苯磺酸阿曲庫銨案例——反應條件

案例：順苯磺酸阿曲庫銨(圖1)是目前臨床上應用最多的中時效非去極化肌松藥，用于麻醉誘導時為氣管插管的順利進行提供良好的肌松條件及全麻時減少肌張力。該藥的麻醉效果不受年齡影響[3]，體內代謝方式主要為Hofmann消除，代謝過程不依賴肝腎功能，且代謝產物無積蓄作用。某酮癥酸中毒患者在全麻手術中需行氣管插管術，使用順苯磺酸阿曲庫銨作為輔助用藥，請學生思考是否應使用正常劑量(0.15 mg/Kg體重)給藥？

圖1 順苯磺酸阿曲庫銨 (Cisatracurium besilate)

這個案例涉及了酮體(β-丙酮酸、β-羥基丁酸、丙酮)生成及胺類化合物的Hofmann消除。酮體是脂肪(甘油三酯)代謝的產物，呈酸性。脂肪分解時先水解為高級脂肪酸，之后在肝內經β-氧化過程生成乙酰輔酶A，同時生成大量ATP (三磷酸腺苷)。部分乙酰輔酶A代謝為酮體后輸出肝外。當胰島素不足或糖缺乏時，脂肪分解會增多，I型糖尿病患者就極易出現酮癥酸中毒。

通常在講解Hofmann消除時教師會更多地關注于反應機理的講解，并要求學生能預測反應主產物。胺類消除時被消除基團需滿足反式共平面的動力學需求，且由于空間位阻效應，伯胺類化合物消除的主產物是取代較少的烯。在順苯磺酸阿曲庫銨的案例中，消除產物的預測并不重要，重要的是反應條件。Hofmann消除是堿催化的親核反應，酸中毒患者對該藥的代謝能力會弱于常人，因此給藥劑量需要酌情減少，以防止患者出現術后肌松殘余阻滯。

由于患者自身的差異，即便是質量合格的藥物，按照正常用法和用量也可能導致不良反應。與劑量相關的量變型不良反應在臨床中發生率較高[4]，對于醫學生來說，了解影響藥品代謝的因素，確保在臨床中合理用藥是職業技能中非常重要的部分。通過這個案例的介紹能使學生認識到藥品的化學性質對其臨床應用的影響。未來的醫務工作者不僅需要掌握臨床知識，也需要了解相關學科的內容。廣泛涉獵、終生學習不僅是自我完善的需要，也是醫師職業的需求。

3 青霉素案例——官能團性質

案例：青霉素G鈉(圖2)為粉針劑型注射用藥，需現用現配。因秋冬交替，醫院患者激增，某護士為提高工作效率，特意提前配好部分青霉素G鈉注射液，以便患者有需求時可以立即注射，減少其他患者的等候時間。請學生討論該護士的做法是否正確，并探討青霉素G鈉為什么不能制備為口服劑型。

圖2 青霉素G鈉及其在酸性和堿性條件下的水解

這個案例涉及羧酸衍生物的性質和環狀結構的熱力學穩定性。青霉素G鈉是β-內酰胺類抗生素，可阻礙細菌細胞壁的合成，內酰胺環是活性必需基團，開環后活性喪失。酰胺是羧酸衍生物中發生親核反應活性最差的一類，其水解通常需要在加熱和酸/堿催化條件下完成，但青霉素G鈉中的內酰胺環是四元環，屬于熱力學不穩定環系。因此，其水解僅需要酸/堿/酶的催化，不需要加熱。青霉素G鈉溶液的pH為5.0–7.5[5]，而使其穩定的pH為6.0–6.8[6]，因此提前配好青霉素G鈉溶液會導致其藥效下降。人胃液pH的正常范圍是0.9–1.5，腸液pH的正常范圍是7.6–8.6，青霉素G鈉在這兩種環境中都會水解，所以不能制備為口服劑型。

通過這個案例的探討，學生可以認識到多官能團化合物的性質是多種因素的集合，從而加深他們對于有機化合物“結構決定性質”這一概念的理解，同時能培養全面思考問題的能力。此外，本案例中護士預先配制青霉素G鈉注射液的初衷是為了更好地為患者服務，但由于相關知識的缺乏，所采取的行動違背了科學，最終事與愿違。通過這個案例的討論，可以引導學生們意識到踐行醫學生誓言不僅要靠意愿，更需要具備扎實的專業知識、奉行科學精神。

4 N,N-二甲基亞硝胺案例——反應機理、有機物分析

案例：2013年某高校醫學院一名研究生喝了一口寢室飲水機內的水后，出現身體不適，被送至醫院就診，15日后該生因搶救無效死亡。之后警方通報，在該生寢室的飲水機殘留水中檢測出了N,N-二甲基亞硝胺。請學生對這個案例的診治進行探討，并思考N,N-二甲基亞硝胺可能的致癌機理。

這個案例涉及到了經口攝入有毒化合物的治療和亞硝胺類化合物的致癌機理。對這個案例的探討也是初步引導學生學習中毒救治的一般性原則的過程，即首先移除致毒物質(催吐、洗胃)，之后根據化合物性質進行針對性治療，有解毒劑者使用解毒劑，無解毒劑者在致毒物損傷臟器前及時進行血液凈化以清除致毒物質，同時給予一般性支持治療。N,N-二甲基亞硝胺沒有直接致癌作用，但是在人體內會代謝生成N-甲基亞硝胺[7]，這個化合物和伯胺與亞硝酸反應的中間體類似，是不穩定的結構，會進一步分解為碳正離子(圖3)。DNA中的堿基、蛋白質中氨基酸殘基中的氨基、羥基、巰基都具有親核性，可以和活潑的碳正離子結合，從而產生強烈的致癌作用。

圖3 N,N-二甲基亞硝胺在體內的代謝及致癌機理

這個案例救治的難點在于中毒是在隱匿情況下發生的，患者本人并不知道自己中了毒，所以醫生通常會根據患者的臨床表現如嘔吐、腹痛等診斷為腸胃炎，從而錯過血液凈化的最佳時機。通過這個案例的討論可以引導學生建立隱匿中毒的概念，即便這不是臨床上的大概率事件，但是對生命的敬畏始終應是醫學生不懈努力的動力。學生應懂得為了職業生涯中可能會遇到的極低概率的患者，在學習階段無論付出怎樣的辛勞都是值得的。當懷疑患者可能遭遇了隱匿中毒時，應在第一時間通過對患者的血液、尿液進行檢測來排除或確認。多數醫學院臨床、兒科專業的學生都不開設藥物分析課程，可以藉此案例將有機物分析作為選修內容介紹給學生，告知他們可以借助LC-MS/MS (液相色譜-質譜/質譜聯用儀)對常見毒物進行確認，在有條件的情況下還可以借助LC-NMR (液相色譜-核磁共振聯用)技術和微譜數據庫對患者體內的有機化合物進行確認。醫學生并不需要掌握儀器分析原理，也不需要會親自操作儀器，只需要知道有哪些方法可以檢測毒物就能幫助他們在日后正確應對類似事件。

以上案例可以由教師在課程中講授，也可以由學生進行討論。通過這些案例的學習和討論，醫學生們不僅能初步了解有機物中毒、污染皮膚后的一般救治原則，也能認識到有機化學知識與臨床實踐有著千絲萬縷的聯系，從而提升學習這門課程的內在動力。