基于烯烴碳-氫鍵活化的碳-碳交叉偶聯反應

顏瑞，陳虎，趙明,＊

1 合肥師范學院化學與制藥工程學院，安徽省藥食同源天然資源開發與利用工程實驗室，合肥 230601

2 中國科學技術大學中國科學院軟物質化學重點實驗室，合肥 230026

烯烴是大學有機化學課程中的重點學習內容，烯烴中的碳碳雙鍵(由一個σ鍵和一個π鍵組成)是反應的中心，富電子的碳-碳雙鍵易受親電試劑進攻，π鍵打開，形成兩個σ鍵，能夠與鹵素、鹵化氫、水、硫酸、次鹵酸、硼烷等試劑發生親電加成反應[1]。由于烯烴的碳-氫鍵具有較高的鍵能，往往不易發生斷裂，然而在過渡金屬催化條件下，基于碳-氫鍵活化，能夠實現烯烴碳-氫鍵的官能團化，成功地構建各種碳-碳鍵[2–4](圖1)。烯烴碳-氫鍵官能團化策略，步驟簡單且具有較高的原子經濟性，已成為有機化學中非常重要的合成手段。在本文中，我們介紹基于烯烴碳-氫鍵活化策略，通過碳-碳交叉偶聯反應構建各類碳-碳鍵。

圖1 烯烴反應

1 基于烯烴碳-氫活化構建碳(sp2)-碳(sp)鍵

烯炔結構在天然產物中廣泛存在，同時也是有機化學及材料科學中非常重要的官能團[5–8]。近年來，人們在一些抗癌類維生素內也發現了烯炔的結構單元?；谙N碳-氫活化，共軛烯炔可由烯烴與炔基化試劑反應得到。

2015年，Nachtsheim課題組[9]報道了銠催化OH輔助的2-乙烯基苯酚烯烴碳-氫鍵與改良的高價碘(III)試劑(TIPS-EBX*)的炔基化反應。反應在非常溫和的條件下順利進行，具有較高的官能團兼容性、優異的化學選擇性和較好的立體選擇性。通過該反應，可以合成多種高度取代的1,3-烯炔類化合物(圖2)。關于該反應機理，作者提出首先在銠催化劑作用下，發生烯烴碳-氫活化及配體交換，然后得到環狀中間體1，隨后炔基試劑(TIPS-EBX*)插入到中間體1中得到八元環狀銠中間體后，發生α-消除得到關鍵中間體2，并釋放出2-碘-6-甲基苯甲酸根，最后中間體2發生分子內1,2-協同遷移及配體交換，得到目標產物并釋放出銠(III)催化劑(圖3)。

圖2 2-乙烯基苯酚的炔基化反應

圖3 2-乙烯基苯酚的炔基化反應機理

2017年，該課題組[10]又實現了Ir(III)催化的游離NH2導向的2-乙烯基苯胺的碳-氫鍵的炔基化反應。該反應以TIPS-EBX作為炔基化試劑，以最高97%的收率，較高的立體選擇性合成高純度Z-1,3-烯炔。反應具有廣泛的底物范圍，通過該方法可以得到多種非常有用的1,3-烯炔，而后者可以發生進一步轉化得到五元和六元雜環化合物，為合成五元和六元雜環化合物提供了新的思路和方法(圖4)。

圖4 2-乙烯基苯胺的炔基化反應

羅德平教授課題組在合成共軛烯炔方面做了許多重要的工作[11,12]。2014年，羅德平教授課題組[11]利用銠(III)催化劑，成功實現了胺基導向的丙烯酰胺的炔基化反應。該反應具有操作簡單、反應條件溫和、產物收率高的優點。反應用TIPS-EBX作為炔基化試劑，在最優條件下，不同取代基取代的丙烯酰胺均能與炔基試劑發生反應，得到目標化合物。作者指出，對甲苯磺酰亞胺基作為弱配位導向基團，在該反應中起到了至關重要的作用(圖5)。

圖5 丙烯酰胺的炔基化反應

2 基于烯烴碳-氫活化構建碳(sp2)-碳(sp2)鍵

共軛二烯及多烯類化合物是天然產物及藥物分子中非常常見的分子骨架[13–16]。通過過渡金屬催化的烯烴碳-氫活化，可以實現烯烴與烯烴的交叉偶聯反應。其中最常見的是鈀催化的偶聯反應以及導向基輔助的銠、釕、銥等過渡金屬催化的烯烴碳-氫鍵的烯基化反應[17–19]。

對于鈀催化的烯烴碳-氫活化，其機理一般是：鈀催化劑首先與富電子烯烴結合生成乙烯基鈀中間體3，該中間體隨后與缺電子烯烴發生絡合，隨后該烯烴雙鍵發生遷移插入到碳-鈀鍵之間，得到σ-鈀中間體4，中間體4發生β-消除得到二烯烴類產物，釋放出的鈀物種5被氧化后重新得到活性鈀催化劑，進入到下一個催化循環(圖6a)。對于導向基輔助的烯烴碳-氫活化反應機理，過渡金屬通過與導向基絡合活化烯烴碳-氫鍵，得到乙烯基金屬中間體6，隨后缺電子烯烴中的雙鍵插入到中間體6的C―M鍵中間，得到的中間體7，接著中間體7發生β-消除得到目標產物(圖6b)。

圖6 (a) 鈀催化的烯烴交叉偶聯反應歷程；(b) 導向基輔助的烯烴交叉偶聯反應歷程

羅德平教授課題組在2009年首次實現了兩種不同的簡單烯烴之間的交叉偶聯反應[20]。通過利用不同烯烴的空間位阻與電子性質，成功實現了α-取代的苯乙烯與丙烯酸酯的交叉偶聯反應(圖7)。該反應用鈀作催化劑，在溫和條件下以較高收率得到偶聯產物。隨后，該課題組將該催化策略進一步應用到茚類化合物與缺電子烯烴的交叉偶聯反應中[21]，該反應催化劑Pd(OAc)2用量為10 mol% (圖8)。

圖7 苯乙烯與丙烯酸酯的交叉偶聯反應

圖8 茚類化合物與缺電子烯烴的交叉偶聯反應

此后幾年，眾多研究人員相繼報道了許多類似的工作。2012年，柳忠全教授課題組[22]成功發展了Pd(OAc)2催化的簡單烯烴碳-氫鍵活化得到1,3二烯烴的反應。該反應用α位置沒有被取代的苯乙烯和一系列未活化的脂肪族烯烴進行反應，以較為優秀的產率得到1,3丁二烯類化合物。略顯不足的是，該反應需要用15 mol%的催化劑和2.5倍摩爾當量的AgOAc作為添加劑(圖9)。

除了上面討論的簡單烯烴的碳-氫鍵官能化反應外，多年來，人們還致力于導向基輔助的烯烴碳-氫活化。2014年，Glorius教授課題組[23]用Rh(III)催化劑，實現了烯醇衍生物與簡單烯烴的交叉偶聯反應。該反應選用含有碳酸酯導向基的芳基或脂肪族烯烴，與簡單烯烴反應，以較高收率得到共軛二烯烴。此外，反應產物在特定條件下，還可以脫掉碳酸酯導向基，得到β,γ-不飽和酮(圖10)。

2017年，羅德平教授課題組[24]報道了鈀催化的簡單烯烴之間的氧化交叉偶聯反應。反應具有立體選擇性高、反應條件溫和等優點。該方法利用羥基作為導向基，烯烴與缺電子烯烴反應得到多取代烯烴產物。研究發現，羥基除了作為導向基外，還可以提高偶聯產物中Z構型的比例(圖11)。

圖11 烯丙醇與烯烴的交叉偶聯反應

3 基于烯烴碳-氫活化構建碳(sp2)-碳(sp3)鍵

基于烯烴碳-氫活化，也可以構建碳(sp2)-碳(sp3)鍵，本文主要介紹烯烴碳-氫鍵的烯丙基化反應。烯丙基化反應是有機合成中非常有用的反應之一，烯丙基可以進一步反應得到許多其他有用的官能團[25]。

2015年，Glorius教授課題組[26]實現了酰胺導向的烯烴碳-氫鍵的烯丙基化反應。反應用較為便宜的Cp*Co(III)作催化劑，丙烯酰胺和烯丙基碳酸酯反應，以較高收率得到烯丙基化的產物(圖12)。此外，Kim教授課題組[27]也報道了類似的工作，不同的是，Kim教授課題組用Ru作為催化劑，并以中等收率得到了烯丙基化產物。

圖12 丙烯酰胺的烯丙基化反應

2018年，紀海濤教授課題[28]組報道了Ru(II)催化的烯烴的烯丙基化反應。值得注意的是，該反應用廉價易得的烯丙醇作為烯丙基試劑，相比于烯丙基酯、烯丙基鹵化物等具有原子經濟性高等優點。反應用N-甲氧基氨基甲?；鳛閷蚧?，各種缺電子的丙烯酰胺均能與烯丙醇反應，得到1,4-二烯。反應具有較高的官能團兼容性，產物具有較好的立體基區域選擇性(圖13)。

圖13 丙烯酰胺與烯丙醇的烯丙基化反應

4 結語

本文主要介紹了基于烯烴碳-氫鍵活化策略構建各類碳-碳鍵。在過渡金屬催化劑作用下，烯烴碳-氫鍵可發生活化斷裂，進一步與其他試劑發生交叉偶聯反應，得到含有碳(sp2)-碳(sp)、碳(sp2)-碳(sp2)、碳(sp2)-碳(sp3)鍵的產物。過去幾十年間，烯烴碳-氫鍵活化獲得了長足發展，人們相繼報道了許多重要的催化方法。然而目前仍存在很多挑戰，例如大部分反應需要用到鈀、銠等貴金屬作為催化劑，且催化劑用量相對較高。因此發展廉價過渡金屬如鐵、銅等催化的或無金屬催化的新型烯烴碳-氫活化，是未來的重點研究方向。此部分內容拓展了本科教學中烯烴的知識點，幫助學生們開闊視野，培養學生們的科研興趣，激發學生們對未知世界的探索欲。