合方視角下中成藥聯用處方審核

華成坤,劉金偉,廖小紅,陳秋鈴,朱桂芬,唐洪梅

(1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院藥學部,廣州 510405;2.武漢市中西醫結合醫院/武漢市第一醫院藥學部,武漢 430022)

中成藥是中醫藥的重要組成部分,是指在中醫藥理論指導下,經過藥學和臨床研究,獲得國家藥品管理部門批準,以中醫處方為依據,以中藥飲片為原料,按照規定生產工藝和質量標準制成的一定劑型、質量可控、安全有效的藥品[1]。據相關統計,我國獲批的中成藥有42種劑型9 629個品種[2]。中成藥使用方便,品種豐富,療效可靠,廣泛應用于臨床,為人們健康保駕護航。

由于疾病的復雜多變,一種中成藥有時難以解決,因此,中成藥與中成藥聯用就成為臨床常見藥物聯用方式。藥師應如何審核中成藥聯用處方合理性?審核中成藥處方首先要有法可依,2018年7月10日,國家衛生健康委員會等3部門聯合發布《醫療機構處方審核規范》,明確“藥師是處方審核工作的第一責任人”,并規定處方審核基本要求、審核依據和流程、審核內容和審核質量管理等;其次要對中醫藥理論有較深入了解,如中醫四大經典、各家學說等。

中成藥聯用處方審核的內容有合法性審核、規范性審核以及適宜性審核。筆者實踐中發現,合方理論可以用于指導中成藥之間聯用處方適宜性審核,審核內容包括以下項目:①處方用藥與診斷是否相符;②處方劑量、用法是否正確,單次處方總量是否符合規定;③選用劑型與給藥途徑是否適宜;④是否有重復給藥和相互作用情況,中成藥之間是否存在重復給藥和有臨床意義的相互作用;⑤是否存在配伍禁忌;⑥是否存在其他用藥不適宜的情況。其中,審核“處方用藥與診斷是否相符” 是合理使用中成藥的前提,也是使用合方理論審核中成藥處方應重點關注的內容,現報道如下。

1 合方理論

合方,又稱重方、復方,是一類特殊的方劑,指根據臨床實際需要將兩首或兩首以上方劑相合為用,構成的新方劑,是方劑加減變化的一種形式,其特殊的功效與相合法則,難以以常規藥物的加減來闡述[3-4]。在《傷寒論》中,即有合方使用示范,如桂枝二麻黃一湯、柴胡桂枝湯、桂枝二越婢一湯等。

合方的理論基礎之一是方證相應,也稱方證對應、方證相對,也被稱為方劑辨證,是指方劑與病證、病機和疾病外在表現(即癥狀體征)相契合對應,是中醫經典著作中蘊藏的一種獨特的疾病辨治模式[5],其強調單個經方的完整性和對復雜疾病的方證分解是運用方證相應指導經方合方的關鍵[6]。因此,合方理論原則用于指導中成藥聯用就有了實踐依據。

合方理論既能有效應用于中醫臨床,也可為中成藥聯用處方審核提供思路。

2 合方理論視角下中成藥聯用原則和中成藥聯用處方適宜性審核要點

2.1中成藥合方使用原則一:病機復雜,兼顧治療 病例1:患者,男,46歲。診斷:感冒病,便秘;證型:風寒證,痞證。處方:桂枝合劑,每次10 mL,tid,口服;一清膠囊,每次2粒,tid,口服;麻仁丸(小蜜丸),每次9 g,bid,口服。

適宜性審核要點:①審核證候禁忌。解表劑與清里劑合用,要符合表里俱實,才可以表里雙解;若表證為主,則應解表為主,不可聯用清里劑,否則容易引邪入里,使痞證加重或成結胸證等。查患者病歷,患者平素容易便秘,新染風寒。因此,處方存在表證禁下的證候禁忌,可建議醫師先單用桂枝合劑,惡寒癥狀祛除后停用桂枝合劑,再使用一清膠囊和麻丸仁治療便秘。②審核重復用藥:桂枝合劑含有白芍,麻仁丸含有炒白芍,按前面審核結論,桂枝合劑與麻仁丸分前后使用,不屬于重復用藥;一清膠囊與麻仁丸雖均含有大黃,功能清熱通便,但一清膠囊功能在于清熱瀉火,麻仁丸功能在于潤腸通便,功能互為補充,而且大黃在麻仁丸中劑量占比較小,因此本處方大黃不構成重復用藥。

此外,據筆者經驗,在審核處方時,還應注意中成藥聯用時機。疾病都處在不斷發展變化中,用藥治療后,部分病情隨之減輕或消失,此時需要謹隨病機,適當減去聯用的其中一個以上中成藥;又或者在開具處方時,只在用藥中期聯用,而在用藥初期或用藥后期僅用一藥。聯用時機表現為兩個以上中成藥時間部分重疊聯用,在處方上則體現在用藥天數的不一樣以及先用一藥幾天后再一起同服的特殊醫囑。

2.2中成藥合方使用原則二:病證結合,專病專藥 病例2:患者,男,58歲。診斷:高脂血癥,冠心病心絞痛;證型:肝腎陰虛證。處方:血脂康膠囊,每次2粒,bid,口服;血脂靈片,每次5片,tid,口服;六味地黃丸(大蜜丸),每次1粒,bid,口服;血栓心脈寧膠囊,每次4粒,bid,口服。30 d。

適宜性審核要點:(1)處方用藥與診斷是否相符。臨床實踐辨證論治與辨病論治靈活結合,能取得更滿意的效果,因一些西醫疾病發病機制較單一,證侯區分度不強,可以先辨病,按照西醫疾病名稱、病理狀態或理化檢查結果使用中成藥[1],如本案例根據西醫檢查診斷為高脂血癥,使用血脂康膠囊;再結合當下證候用藥,當下證型辨為肝腎陰虛癥,使用六味地黃丸符合原則。如果診斷為高脂血癥,辨為脾胃兩虛證,可以使用血脂康膠囊聯用參苓白術散。血脂康可作為高脂血癥專病專藥,結合辨證用藥,是臨床常用治療手段。再如消渴片也常作為非胰島素依賴型糖尿病的專病專藥。但處方中血脂靈片主要用于痰濁阻滯型高脂血癥;血栓心脈寧膠囊用于氣虛血瘀所致的卒中、胸痹;因此,處方診斷與用藥不完全符合,建議完善診斷或根據診斷修改處方。(2)劑量、用法的審核。①處方中各藥單日用量均為說明書最大用量,且用藥時長30 d;其中血脂康膠囊長期用藥應關注不良反應;血栓心脈寧膠囊含蟾酥,不宜過用久用;血脂靈片含制何首烏,也不宜過用久用;因此建議各藥按說明書單日用量最小用量使用,并控制連續用藥時長;②根據藥品說明書,血脂康膠囊與血栓心脈寧膠囊用法均應注明餐后口服;血脂靈片含山楂、決明子等有潤腸通便功能,有一定胃腸刺激性,也建議餐后口服。(3)潛在不良反應審核。肝損傷風險:血脂靈片含制何首烏,可能造成肝損傷,原因有超劑量服用、服用時間過長、個體差異等[7],血脂靈片中制何首烏按處方用量折合飲片劑量為7.5 g·d-1[8],用量雖在《中華人民共和國藥典》[9]推薦劑量(6～12 g)范圍內,但存在以下安全風險:①血脂靈片中,制何首烏有1/5用量是粉碎成細粉并用于壓片,因此其不良反應可能較湯劑放大;②根據血脂康膠囊說明書,其主要不良反應之一是“偶可引起血清氨基轉移酶可逆性升高”,其中血清氨基轉移酶上升與肝功能損傷有關。因此,血脂靈片與血脂康聯用可能增加肝損傷風險。胃腸損傷風險:①血脂康膠囊常見不良反應為胃腸道不適,如胃痛、腹脹、胃部灼熱等;血栓心脈寧膠囊含有蟾酥,蟾酥主要不良反應為頻繁惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應[10];血脂靈片本就能潤腸通便;因此,血脂康膠囊、血栓心脈寧膠囊和血脂靈片聯用可能增加胃腸道反應,甚至出現胃腸道損傷風險。

建議:①在使用以上藥物前,先檢查肝功能與肌酸磷酸激酶,并在服藥期間定期檢查肝功能與肌酸磷酸激酶;②完善胃腸道癥狀問診及提示患者用藥期間關注胃腸道反應;③提示患者服藥期間關注各藥說明書中可能出現的不良反應,如血脂康所致罕見的乏力、口干、頭暈、頭痛、肌痛、皮疹、膽囊疼痛、水腫、結膜充血和泌尿道刺激癥狀等;④如果預計患者由于個體因素發生不良反應的可能性較大,可根據病證和不良反應精減或修改處方。

2.3中成藥合方使用原則三:相須為用,協同增效 病例3:患者,男,65歲。診斷:咳嗽;證型:脾肺兩虛證,痰濕阻滯證。處方:附子理中丸(水蜜丸),每次6 g,bid,口服;生脈飲,每次10 mL,tid,口服;二陳丸,每次15 g,bid,口服。

適宜性審核要點:(1)中成藥之間相互作用審核。生脈飲源于《醫學啟源》生脈散,《成方切用》解釋:“蓋心主脈,而百脈皆朝于肺,補肺清心,則氣充而脈復,故曰生脈”。附子理中丸溫中健脾,用于脾胃虛寒,脘腹冷痛等。而在久咳傷脾情況下,生脈飲與附子理中丸兩方單獨治療難以取效,相合使用,突破了生脈飲治肺、附子理中丸溫脾各自的局限,相須為用治療脾虛久咳,而這正是通過培土生金的原則實現。培土生金法一般通過單方的方式實現,而按照培土生金法則進行合方[11],可以彌補單方在治療的不足,可以做到相須為用、協同增效。故在合方原則下,培土生金、滋水涵木、行氣活血、健脾祛濕等治法,皆體現協同增效的理論,以上兩個中成藥正確聯用可以達到目的。(2)配伍禁忌審核。中藥十八反、十九畏配伍禁忌,至今仍存在爭議:①嚴格的配伍禁忌,不可逾越;②相互作用不清楚,能避免同用則盡量避免;③一定條件下同用,可以達到相反或相成的效果[12]。筆者認為,臨床實際是否能同用是學術范疇,可以百家爭鳴;而在法律范疇,應以《中華人民共和國藥典》為準繩,《中華人民共和國藥典》明確禁止同用的配伍禁忌,應遵照執行;在因病情需要,確需使用配伍禁忌的藥對,就應該書面告知患者,并經醫師、患者共同簽署《知情同意書》方可使用。本案例處方中的附子理中丸含附子(制),二陳丸含半夏(制),根據2020年版《中華人民共和國藥典》[9],半夏不宜與附子同用;建議判定為配伍禁忌,需要醫師補充雙簽名以及《知情同意書》方可審核通過。

2.4中成藥合方使用原則四:重癥峻劑,減毒增效 病例4:患者,男,38歲。診斷:肝惡性腫瘤;證型:熱毒蘊結證。處方:慈丹膠囊,每次5粒,tid,口服;復方斑蝥膠囊,每次3粒,bid,口服;樓蓮膠囊,每次6粒,tid,口服;養正消積膠囊,每次4粒,tid,口服。

適宜性審核要點:重復用藥審核。(1)功效審核。慈丹膠囊功能化瘀解毒、消腫散結、益氣養血;復方斑蝥膠囊功能破血消瘀,攻毒蝕瘡;樓蓮膠囊功能行氣化瘀,清熱解毒;養正消積膠囊功能健脾益腎,化瘀解毒;總體雖攻補兼施,但治法涉及清熱解毒、破血化瘀、健脾益腎、益氣養血等,患者為熱毒蘊結證,用藥當以清熱解毒為主、化瘀為輔;建議醫師根據患者主證,選擇兩個左右的中成藥進行治療。因此,處方建議判定為重復用藥。

(2)成分審核。見表1。處方4個中成藥成分中,數量多而復雜,有重復成分9種,其中莪術4種,半枝蓮、黃芪、人參(含紅參)各3種,女貞子、白花蛇舌草、土鱉蟲、白英、雞內金(含炒雞內金)各2種,增加了不良反應發生的可能性,建議判定為重復用藥。

表1 4個中成藥的成分

值得注意的是,治療腫瘤常常使用毒性藥品,應適當加用補益劑或解毒劑等,在扶正的同時減少毒副反應。不當治療或過度治療會加重機體損傷,降低患者生活質量,甚至縮短生存時間。在治療腫瘤時,既要注重瘤塊,更要關注患者,堅持治病求本的思想,以人為本,堅持扶正祛邪的治療原則,注重患者整體狀況,扶正抑瘤,攻補兼施,并決定祛邪和扶正的先后主次,注意祛邪防傷正,扶正勿留邪[13]。

2.5中成藥合方使用原則五:疑難雜病,衍生新效 病例5:患者,女,35歲。診斷:早發性卵巢功能不全;證型:腎陰虧虛證。處方:八珍顆粒(無蔗糖),每次2袋,bid,口服;六味地黃顆粒,每次1袋,bid,口服;五子衍宗片,每次6片,tid,口服;益母草顆粒,每次15 g,bid,口服。

審核要點:(1)處方用藥與診斷是否相符。處方中八珍顆粒和益母草顆粒益氣補血活血,似與腎陰虧虛證不相符。而患者診斷早發性卵巢功能不全,中醫認為此病腎陰虧虛為本,肝郁血瘀為標,因此治法以補腎滋陰、疏肝活血養血為輔[14],處方所用主要為“八六五”經驗合方,由八珍湯、六味地黃丸、五子衍宗丸三方組成一個新方,用于治療早發性卵巢功能不全,可延緩疾病進展,處方用藥未見原則性問題,因此處方用藥與診斷相符。根據筆者經驗,一種中成藥,用量大小可變,但組成和劑量比例不可分解,即是一個整體,而兩種以上中成藥聯用,也使得組成和劑量發生改變,可能合成一種新的方劑。合方并非任意兩方隨意配伍,而是通過分析疾病發病機制,包括病因、病機、證候、病位等內容,選擇適當的方劑進行相合,將方劑組合成與此時病情高度契合的“最佳匹配方”,綜合其效,互用互制,使方與證相對應統一,以滿足疾病動態演變,最大程度發揮中醫“辨證論治”與“整體觀念”優勢[15]。當現有單一中成藥不能符合病機時,則不能有效地進行治療,而兩個以上中成藥組成合方,成為新方,并衍生新效,是針對疑難雜病的一個重要選擇。中成藥聯用后衍生新功效,拓展了相關中成藥的使用范圍,是開展中成藥聯用的主要方向。(2)處方用量審核。當前,我國中成藥生產基本采用料對料管理,即規定藥材投入量要與制成成品相關聯,該方法遵循中藥處方一貼一煎模式,從理論上應符合中醫傳統中藥服用方法,但沿用到工業生產,也就是工藝放大,《中華人民共和國藥典》規定的中成藥制劑處方中藥材投料劑量,經推算出的飲片每日用量與《中華人民共和國藥典》(一部)規定的飲片每日用量[8]相比普遍偏小;如本病例中的八珍顆粒(無蔗糖),根據制劑用量推算飲片日生藥量如下:黨參1.4 g,炒白術1.4 g,茯苓1.4 g,炙甘草0.7 g,當歸2.1 g,炒白芍1.4 g,川芎1.05 g,熟地黃2.1 g[8];以上組成沒有毒性藥品,用量不及《中華人民共和國藥典》等標準日用量低值,顆粒劑雖然是現代制劑,但仍可視為與傳統湯劑類似。鑒于中成藥用量實際,經醫師雙簽名確認,適當增量使用是保證臨床有效的一個重要選擇。因此,本案例八珍顆粒用量翻倍,經醫生雙簽名確認,判定處方用量適宜。(3)劑型審核。中成藥聯用,可以有同種劑型聯用、不同劑型聯用。中成藥劑型是根據中藥藥性,并結合組方功能主治制成的合適形態,便于使用,功效發揮符合預期。漢代《神農本草經》記載:“藥有宜丸者,宜散者,宜水煎者,宜酒漬者,宜膏煎者,亦有一物兼宜者,亦有不可入湯酒者,并隨藥性,不可違越”,明確劑型與藥性發揮有密切關系,但由于歷史上中醫藥很多技術以家傳、師承等方式口傳心授,導致制劑理論發展緩慢,關于劑型聯用的理論更是空白。根據筆者的經驗,中成藥聯用時,必須考慮劑型因素,以更好地發揮聯用有效性和安全性。一般來說,顆粒劑或口服液等聯用丸劑、膏劑等,既可以迅速起效,還可持續發揮藥效。

本案例處方使用3種顆粒劑與1種片劑,藥物起效速度較快,但功效持續發揮力量不足,對于比較難治的慢性疾病,不符合劑型使用原則,建議:①可繼續使用八珍顆粒和益母草顆粒益氣養血活血,功效發揮較迅速,氣血狀態較快糾正;②六味地黃顆粒改為六味地黃丸,五子衍宗片改為五子衍宗丸,傳統丸劑起效緩慢,可使補腎藥物持續平穩發揮作用。因此,本案例部分藥物劑型選擇不適宜。

筆者認為,劑型不僅影響藥效發揮,并且劑型與其使用量也存在一定關系,在《傷寒論》中,比較有代表性的湯劑、丸劑和散劑中,湯劑中藥用量最大,散劑最小;因此,聯用時不宜隨意更改服用方法,如桂枝茯苓丸,仲景用于“婦人宿有癥病”,能調和營衛,祛瘀破癥,取“丸者緩也”之功;而《濟陰綱目》則將本方由丸改為湯,名“催生湯”,用于臨產催生,取“湯者蕩也”之意?！秱摗分羞€有抵當湯與抵當丸,理中湯和理中丸等劑型變化,治療上都有區別。此外,中成藥也存在“同名異物”的現象,如回春膠囊和回春丹,五味子丸、五味子顆粒和五味子糖漿等,功能主治不同,值得在臨床和審核處方時關注。

綜上所述,人體是一個有機整體,各臟腑器官、氣血津液都是協調合作的,任何功能活動都是建立在與其他功能活動相聯系的基礎上。當多臟腑相兼為病時,合方而用可兼顧諸臟[16],因此,審核中成藥之間聯用處方,無論處方的聯用如何加減變化,時間長短,最核心的是審核用藥是否謹守病機,這就需要藥師對中醫藥基礎理論、臨床各科用藥以及各中醫流派用藥特點都要熟悉。

3 討論

3.1《傷寒論》的示范作用 《傷寒論》中,方劑多數是示人以法,組方嚴謹精當,變易藥物組成及劑量則成新方,以契合臨床實際變化。后人臨床應用《傷寒論》方劑組成合方,治療各科疾病卓有成效,合方則成為中醫臨床一個重要的選擇,對于中成藥的選用來說,合方更是不得不考慮的視角。

3.2主帥思維 古代醫家形容,“用藥如用兵”,面對不同的軍情,可以多個部隊共同行動,也可以是多個兵種聯合作戰。對于中成藥處方的審核來說,站位要高,要有主帥思維,要求藥師不僅需要中藥學相關知識,對于中醫理論及臨床理解也要有較深造詣,才能綜合運用起中醫藥思想,整體分析處方各藥在疾病當中所起的作用,并能分析出來用藥是否得當,才能對處方給予正確審核意見。

3.3深入挖掘合方思想 合方理論指導中成藥的聯合使用,雖然本質上還是中藥配伍理論,但配伍基本單位則由原來的單個中藥,變成現在由多個中藥組成的一個中成藥,在使用上,中成藥配伍有其自身特點,如配伍自由度降低,配伍難度上升,配伍經驗以及療效有待繼續總結,是否存在新的配伍模式與理論,有待臨床及處方審核實踐中挖掘整理。

3.4合方劑型因素有待研究 在臨床和處方審核實踐中,因劑型因素關注較少,尚未見形成系統理論,建議醫師和藥師及時總結劑型變化如何影響藥效發揮和疾病治療。

3.5關注中成藥聯用所致不良反應 中成藥除了應關注其成分外,還應建立中成藥整體不可分割的觀念。因此,兩個或多個中成藥配伍,從藥物組成上看,并無配伍禁忌,但也可能出現意料不到的不良反應,此類屬于特殊聯用禁忌,應在臨床審方實踐中不斷總結。

3.6堅守最終目的 中成藥聯用的處方審核,目的是為了保障患者安全、有效、經濟地使用中成藥,而嚴格按照中醫藥理論進行審核就是有效保證[17],但在執行處方審核過程中,也有可能因為審核藥師中醫藥知識不夠全面、認識不夠深刻而導致審核錯誤的情形出現,需要審核藥師不斷完善中醫藥知識結構,并多與臨床醫生溝通交流,以更好地為患者和醫師服務,保障患者用藥安全、有效。