原發性膜性腎病預防性抗凝治療研究進展*

李煉,鄭星月,武劉蕓,尹琪楠,韓麗珠,雷洋,邊原,

(1.電子科技大學醫學院,成都 610054;2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院/電子科技大學附屬醫院藥學部·個體化藥物治療四川省重點實驗室,成都 610072)

膜性腎病(membranous nephropathy,MN)通常進展為腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS),且以蛋白尿和低蛋白血癥為主要臨床癥狀,該病按照病因可分為繼發性和原發性膜性腎病(primary membranous nephropathy,PMN),其中PMN占比約80%[1]。PMN患者伴有較高血栓風險,但這類人群預防性抗凝治療目前仍然存在爭議和分歧[2]。在進行血栓預防之前,準確掌握患者血栓風險有助于個體化治療方案的制定。然而,找到適用于PMN患者的有效血栓風險評分工具及血栓預防方案對臨床是一個挑戰。筆者在本文就PMN血栓形成風險因素、預防性抗凝治療時機及藥物選擇3個部分對現有文獻進行綜述,以期為臨床提供參考,保障該類患者抗凝藥物的合理使用。

1 PMN血栓風險因素

PMN患者在臨床過程中通常伴隨血液高凝狀態,這與血栓發生密切相關。PMN靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)發生率6.9%～36%[3-6],與多種風險因素相關。首先,在不同腎小球疾病中,目前?？祁I域普遍認為MN發生血栓的風險最高,對診斷為MN的患者應著重注意血栓風險[7-9]。其次,低蛋白血癥為PMN并發VTE的獨立風險因素,血清白蛋白水平越低血栓風險越高,尤其是低于25 g·L-1時[6,10-11]。最后,PMN患者長期存在蛋白尿,導致抗凝血酶Ⅲ、纖溶酶、蛋白S以及蛋白C等從尿液中丟失,引起凝血功能紊亂,這也可能是導致PMN血液高凝狀態的機制之一[12],故嚴重的蛋白尿同樣具有臨床參考價值[13]。此外,M型磷脂酶A2受體抗體、D-二聚體以及糖皮質激素的使用均與PMN血栓風險有關[14-17]。

2 預防性抗凝的時機

如何確定PMN預防性抗凝的最佳時機一直是臨床難題?，F有文獻資料和實踐指南可供參考的依據并不多,大多聚焦在血清白蛋白水平以及出血風險上,結合二者可判斷預防性抗凝的適宜性。

2.1PMN早期血栓高風險 PMN病程早期的VTE和動脈血栓栓塞(arterial thromboembolism,ATE)風險最高,尤其是在NS狀態下,血栓栓塞發生風險在病程前6個月顯著升高[18]。PMN治療目標主要是保留患者腎功能及預防終末期腎臟疾病。然而有學者表示,在PMN病程早期,初期治療目標不能僅限于此。在對來自腎小球疾病協作網的404例PMN患者臨床數據回顧性分析后發現,在病程早期,PMN并發ATE的風險與進展為終末期腎臟疾病的風險相當,甚至在估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)≥60 mL·min-1的患者中,ATE發生風險超過進展為終末期腎臟疾病的風險[19]。因此,將預防血栓栓塞發生作為PMN早期治療目標的一部分可能有助于改善患者預后。

2.2預防性抗凝的獲益決策分析 當PMN的NS程度較為嚴重且沒有抗凝禁忌證及伴有其他血栓形成風險因素時(例如心力衰竭、長期臥床以及外科手術等),給予預防性抗凝是易于理解的[20],但當情況變得更為復雜時預防性抗凝是否仍能獲益不得而知。

SARASIN等[21]采用Markov決策模型分析比較了預防性抗凝治療與抗凝治療的風險獲益,結果表明在血栓栓塞風險高的MN中,預防性抗凝治療效果優于抗凝治療。隨著研究的深入,研究者們發現低蛋白血癥、蛋白尿以及其他風險因素與PMN并發血栓密切關系,以此進一步闡明了預防性抗凝的決策。LEE等[22]構建了Markov模型,該模型結合MN患者血清白蛋白水平、出血風險以及可接受的獲益風險比可以量化預測使用華法林進行預防性抗凝獲益的可能性。納入898例MN患者用以構建模型,采用ATRIA評分進行出血風險的評估,并將患者分為低、中、高出血風險,分別預測了3類患者在不同血清白蛋白水平下預防性抗凝的獲益風險比。模型結果表明:①獲益風險比與血清白蛋白水平成反比;②低出血風險MN患者更容易從預防性抗凝中獲益;③中等出血風險MN患者在嚴重低蛋白血癥時,才能從預防性抗凝中獲得較低的收益;④高出血風險MN患者無法從預防性抗凝中獲益。表1為預測不同出血風險及血清白蛋白水平的MN患者預防性抗凝的獲益風險比[22]。然而,該模型僅適用于使用華法林的PMN患者,且僅納入了血清白蛋白水平作為VTE風險因素,另外也有學者認為 HAS-BLED評分可能更適用于評估出血風險[23-24]。這些因素極大地限制了其普遍性和外部適用性。

表1 預測的獲益風險比

2.3預防性抗凝的臨床決策算法

2.3.1ATE的預防 HOFSTRA等[25]討論了阿司匹林用于MN中ATE的一級預防并開發了一個指導VTE和ATE預防的臨床算法。該算法將血清白蛋白水平劃分為3個區間,<25、25～32、>32 g·L-1。當血清白蛋白<25 g·L-1且PMN并發VTE風險較高時,評估出血風險后,對出血風險低的患者使用華法林預防,出血風險高者則使用阿司匹林;在 25～32 g·L-1時,則需要評估ATE發生風險,算法推薦使用Framingham風險評分結合eGFR、糖尿病和ATE史來評估。當ATE發生風險高于20/1 000人每年(patient-years,py)時,推薦阿司匹林,否則不推薦預防抗凝;>32 g·L-1則不推薦預防性抗凝。 LEE等[19]的研究結果表明,PMN患者ATE第一年累積發病率2.6%,高于20/1 000 py,為該算法提供了證據支持。但是低蛋白血癥與PMN并發ATE的關系仍需討論[24]。圖1為該簡化算法。

圖1 HOFSTRA開發的預防PMN并發ATE的決策算法

2.3.2VTE的預防 一篇關于NS預防性抗凝的系統評價[23]針對PMN單獨開發了決策算法。該算法不推薦對HAS-BLED評分≥3的高出血風險患者行預防性抗凝。對低出血風險的PMN,血清白蛋白<30 g·L-1時則建議給與預防性抗凝治療;在中等出血風險中,這個閾值被降為25 g·L-1,另外,當血清白蛋白水平在25～30 g·L-1之間合并一個或多個血栓形成風險因素(如蛋白尿>10 g·d-1、病態肥胖、心力衰竭、外科手術以及遺傳易栓癥等)時應當考慮預防性抗凝治療(圖2)。

圖2 LIN開發的預防PMN并發VTE的決策算法

2.3.3改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)指南推薦的臨床決策算法 2021版腎小球疾病臨床實踐指南[26]更新了MN預防性抗凝治療策略。新增了預防MN并發ATE的建議,其中關于MN預防性抗凝治療的臨床算法與HOFSTRA提出的基本類似。不同的是KDIGO額外考慮了血清白蛋白不同檢測方法之間的差異,例如溴甲酚紫與溴甲酚綠。關于VTE的預防治療方案,KDIGO在HOFSTRA建議的華法林基礎之上提出低分子肝素聯合阿司匹林的替代方案,以用于一些不適合使用華法林的MN患者。另外基于LEE等構建的Markov決策工具(該決策工具包含了ATRIA出血風險評分),KDIGO建議使用該工具來評估MN的出血風險(網址:https://www.med.unc.edu/gntools/bleedrisk.html)。同樣,該決策算法仍然存在一些爭議,依據血清白蛋白水平來指導MN發生ATE的預防欠妥,因為ATE的風險是否與低蛋白血癥有關尚未達成共識;其次是出血評估的工具欠佳,HAS-BLED評分可能更合適;最后是低分子肝素聯合阿司匹林治療方案欠考慮,因為KDIGO推薦的出血評估工具僅適用于華法林預防性抗凝治療的MN患者[24,27]。圖3為該簡化算法。

圖3 KDIGO開發的決策算法

3 血栓防治藥物

如何確定PMN血栓防治的最佳治療方案目前尚無統一共識,僅有少部分低證據水平研究評估了MN或者NS中使用預防抗凝藥物的效果。表2對這些研究做了簡單總結。

表2 評估預防抗凝藥物的研究

3.1抗凝藥物

3.1.1華法林 華法林的臨床使用經驗最為豐富,廣泛用于VTE的一級和二級預防、心房顫動血栓栓塞的預防等[36]。幾乎所有學者都認可華法林用于MN預防性抗凝治療[22-23,29,37-40],一些回顧性隊列研究提示華法林的使用與MN血栓風險下降有關并且較少發生出血事件[29-30,41-42]。KDIGO指南推薦對血清白蛋白<25 g·L-1且低出血風險的MN患者使用華法林進行VTE預防性抗凝,并且提到單獨使用華法林也能有效預防ATE。但是嚴重NS和低eGFR會導致國際標準化比值(international normalized ratio,INR)不易控制,且華法林的高初始劑量反而會增加MN血栓風險。

3.1.2新型口服抗凝劑(novel oral anticoagulants,NOACs) 有關NOACs用于PMN血栓預防的研究極為有限,兩項小型回顧性研究報道了NOACs用于NS血栓預防的可能性[32-34]。另外也有報道稱,通過阿哌沙班成功預防了2例NS患者血栓發生[43],與此同時,也有1例在阿哌沙班治療時仍然復發VTE的MN患者[44]。在選擇NOACs預防PMN血栓時應當慎之又慎,目前相關的證據并不足以支持NOACs作為PMN一線抗凝預防藥物。此外,蛋白尿和低蛋白血癥對NOACs在體內的藥動學及藥效學改變有何影響尚不確定,在重度腎損傷患者中安全性有限[23,44]。

3.1.3低分子肝素 低分子肝素常用于MN預防性抗凝。低分子肝素/華法林序貫阿司匹林的治療方案效果好且出血風險低[29,41]。并且KDIGO指南中對血清白蛋白<25 g·L-1且低出血風險的MN,在單用華法林不適宜的情況下推薦低分子肝素聯合阿司匹林進行預防性抗凝[26]。需要注意的是,該聯合治療方案可能增加出血風險[30]。另外,低分子肝素主要通過與抗凝血酶Ⅲ結合從而快速抑制Ⅹa因子達到抗凝效果。MN患者抗凝物質從尿液中丟失,導致抗凝血酶Ⅲ水平降低,此時使用低分子肝素可能更易引起患者肝素抵抗[24]。

3.2抗血小板藥物

3.2.1阿司匹林 小劑量阿司匹林能夠抑制血小板粘附、集聚從而預防血栓形成,而血小板異?；罨cPMN血液高凝狀態的形成有關[5]。使用阿司匹林獲益的關鍵在于MN患者ATE風險是否大于20/1 000 py。當ATE風險大于20/1 000 py,按照4：1的獲益風險比計算時,預防性使用阿司匹林才能獲益,否則其帶來的出血風險依舊高于獲益。低分子肝素序貫阿司匹林的方案可能是更優的選擇[29-30,41],血清白蛋白水平<20 g·L-1時給予低分子肝素,上升至20～30 g·L-1時停用低分子肝素,給予阿司匹林。

3.2.2吲哚布芬 近期一些研究者評估了吲哚布芬用于MN預防性抗凝的效果。國內一項隨機對照研究將吲哚布芬與華法林進行比較,在整個研究期間所有組均未發現血栓事件,且小劑量吲哚布芬相比華法林顯著降低了輕微出血事件的發生率(2%vs.18%,P<0.05)。在高出血風險的情況下,吲哚布芬或許值得考慮[35]。

4 結束語

預防性抗凝的雙刃劍特性使人們用起來總是小心翼翼,尤其是PMN中。預防性抗凝獲益與出血風險之間的權衡始終是爭議的焦點,高質量隨機對照研究的缺乏導致PMN預防性抗凝研究進展緩慢。制定預防抗凝策略應當基于患者個體風險水平,但這并非易事。在精準醫療和個體化治療的時代背景下,利用醫療大數據構建PMN血栓風險預測模型或許能夠幫助權衡風險。