準分子激光冠狀動脈成形術聯合藥物涂層球囊治療支架內再狹窄的即刻管腔獲益及與光學相干斷層成像下不同內膜組織特征間的關系

何攀 楊俊杰 陳海威 鄧安平 金至賡 高磊 郭軍 陳韻岱 汪奇

目的：比較準分子激光冠狀動脈成形術（ELCA）聯合藥物涂層球囊（DCB）治療冠狀動脈支架內再狹窄（ISR）的即刻管腔獲益及與光學相干斷層成像（OCT）下不同內膜組織特征間的關系。

方法：回顧性入選2019年1月至2023年5月于中國人民解放軍總醫院第一醫學中心接受DCB 治療的ISR 患者86 例，共96 處ISR 病變，所有病變均行OCT 評估。根據是否使用ELCA，將病變分為ELCA+DCB 組（n=30）和DCB組（n=66）；并根據OCT 評估的ISR 病變內膜組織特征分為均質模式和非均質模式，比較兩種不同模式對即刻管腔獲益的影響。即刻管腔獲益定義為治療前后的OCT 下最小管腔面積變化值（ΔMLA）。

結果：ELCA+DCB 組與DCB 組相比獲得更大的ΔMLA[（3.2±0.8）mm2 vs.（2.6±1.4）mm2，P=0.015]。在均質模式的ISR 病變中，ELCA+DCB 組的ΔMLA 大于DCB 組[（3.0±0.9）mm2 vs.（2.2±1.1）mm2，P=0.030]，但在非均質模式的ISR 病變中，兩組ΔMLA 差異無統計學意義[（3.4±0.7）mm2 vs.（3.2±1.5）mm2，P=0.533]。術后隨訪6 個月期間，病變接受DCB 治療的患者（n=60）與ELCA+DCB 治療的患者（n=26）均無死亡，靶病變血運重建率差異無統計學意義（7.4% vs.4.2%，P>0.05）。

結論：ELCA 聯合DCB 是治療ISR 的有效策略，較單獨DCB 治療能夠實現更大的術后即刻管腔獲益，尤其對于OCT 顯示病變內膜組織均質模式ISR 的治療效果更為顯著。

盡管藥物洗脫支架的使用顯著降低了支架內再狹窄（ISR）的發生率，但ISR 仍是冠狀動脈介入治療的嚴重并發癥，常導致心絞痛、心肌梗死等不良心血管事件，進而嚴重影響患者的生活質量[1-3]。藥物涂層球囊（DCB）作為目前標準治療方法之一[4]，仍然存在局限性。隨著準分子激光設備及技術的迭代，其通過對新生內膜組織的減容，已經用于ISR的治療[5-6]。準分子激光冠狀動脈成形術（ELCA）聯合DCB 治療ISR，療效尚未確定。此外，光學相干斷層成像（OCT）具有較高的分辨率，不僅可提供管腔、支架信息，而且還能對支架內新生內膜組織進行形態學特征評估[7-8]，基于OCT 成像的光學特性，新生內膜組織可分為不同模式[9]，不同模式對ELCA療效的影響，尚缺少臨床數據。鑒于此，本研究評估了ELCA 聯合DCB 治療ISR 的療效，并探討了不同新生內膜組織特征對ELCA 即刻療效的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性連續納入2019年1月至2023年5月于中國人民解放軍總醫院第一醫學中心經冠狀動脈造影證實為ISR，同時接受OCT 評估并采用DCB 治療的108 例患者，共計122 處ISR 病變。排除標準：狹窄位于支架外的ISR（Mehran Ⅲ型）[10]；在DCB 之前進行旋磨或震波球囊預處理的病變；OCT圖像不全或不清晰；急性心肌梗死；左心室射血分數＜30%；嚴重腎功能不全須透析；對比劑過敏；存在抗血小板藥物抵抗。最終納入86 例患者，共計96 處ISR 病變，其中60 例患者的ISR 病變接受了DCB 治療，26 例患者的ISR 病變接受了ELCA+DCB治療。根據病變在DCB 治療前是否使用ELCA，分為ELCA+DCB 組（n=30）和DCB 組（n=66）。所有患者在治療前均簽署了知情同意書。本研究經中國人民解放軍總醫院第一醫學中心倫理委員會批準（批號：HZKY-PJ-2022-32）。

1.2 ELCA

ELCA 使用CVX-300 準分子激光系統（飛利浦公司，荷蘭），該系統包括一個準分子激光發生器和激光導管。該發生器可發射波長為308 nm，脈沖持續時間為135 ns。在本研究中，可選直徑分別為0.9、1.4、1.7 mm 的激光導管。0.9 mm 激光導管設置的最大能量密度和脈沖頻率分別為80 mJ/mm2和80 Hz，1.4 mm 和1.7 mm 激光導管最大能量密度和脈沖頻率分別為60 mJ/mm2和40 Hz。ELCA 在球囊擴張前進行。在ELCA+DCB 組中所有病例，操作者自主決定激光導管的尺寸、能量、頻率。

1.3 DCB

本研究中，所有患者均使用紫杉醇涂層藥物球囊（貝朗醫療，德國）。術者根據病變情況決定在DCB前是否使用半順應性球囊、棘突球囊、非順應球囊。

1.4 冠狀動脈造影定量分析（QCA）

QCA 在核心血管造影實驗室進行。以對比劑填充導管作為校準標準，使用自動邊緣檢測算法系統（Anythink 軟件系統，北京思創貫宇）自動定量分析干預前后參考直徑、病變長度、最小管腔直徑和直徑狹窄率。

1.5 OCT 分析

在ELCA 前后和DCB 治療后使用OCT 成像系統（雅培醫療，美國）進行檢查。術中，將OCT 導管推進至支架遠端，以3～5 ml/s 的速度注入對比劑，同時以18 mm/s 的速度回拉OCT 以獲得清晰圖像。如果病變狹窄嚴重致OCT 導管不能通過病變，則在OCT 前進行小球囊（直徑2.0 mm）低壓擴張。兩名經驗豐富的技術人員按照OCT 指南標準對圖像進行定性分析，根據OCT 圖像的內膜特征分為均質模式和非均質模式（圖1）。均質模式定義為低衰減，信號豐富且均勻，其他模式均定義為非均質模式，包括分層模式、異質性模式和新生動脈粥樣硬化形成等。定量分析最小管腔面積（MLA）、最小支架面積以及自動計算內膜面積、即刻管腔獲益（ΔMLA=術后MLA-術前MLA）。

圖1 支架內再狹窄代表性光學相干斷層掃描圖像

1.6 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計軟件對數據進行分析。連續變量進行 Kolmogorov-Smirnov 正態性檢驗，符合正態分布用±s表示。采用獨立樣本t檢驗比較組間差異。分類數據以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher 精確概率法。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病變接受ELCA+DCB 與DCB 治療的患者基線特征比較（表1）

表1 病變接受ELCA+DCB 與DCB 治療患者的基線特征比較[例(%)]

病變接受DCB 與ELCA+DCB 治療的患者在年齡、性別、體重指數、吸煙情況、高血壓、糖尿病、心肌梗死病史、低密度脂蛋白膽固醇水平、估算腎小球濾過率、左心室射血分數、靶病變血管部位、置入支架類型、支架直徑、置入支架時長等基線特征差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組病變的QCA 及介入數據（表2）

表2 兩組病變的冠狀動脈造影定量分析及介入數據的比較（±s）

表2 兩組病變的冠狀動脈造影定量分析及介入數據的比較（±s）

項目DCB 組(n=66)ELCA+DCB 組(n=30)P 值ISR 分型*[例(%)]0.497Ⅰ型 17(25.8)7(23.3)Ⅱ型40(60.6)16(53.3)Ⅳ型9(13.6)7(23.3)病變長度(mm)15.5±6.514.3±6.00.371參考直徑(mm)3.00±0.312.99±0.270.911干預前最小管腔直徑(mm)0.77±0.500.68±0.540.432干預前直徑狹窄率(%)75±1678±170.426干預后最小管腔直徑(mm)2.41±0.302.52±0.240.094干預后直徑狹窄率(%)22.4±0.4317.8±0.450.000最小管腔直徑變化值(mm)1.64±0.481.83±0.530.077 ELCA激光導管平均直徑(mm)-1.36±0.17-激光導管直徑分布[例(%)]0.9 mm-3(10.0)-1.4 mm-26(86.7)-1.7 mm-1(3.3)-平均能量密度(mJ/mm2)-60.7±5.8-平均脈沖頻率(Hz)-41.8±8.1-對比劑注射技術[例(%)]-15(50.0)-預擴張球囊[例(%)]31(47.0)16(53.3)0.563棘突球囊[例(%)]34(51.5)9(30.0)0.049非順應性球囊[例(%)]50(75.8)26(86.7)0.222非順應性球囊直徑(mm)2.95±0.412.97±0.300.833非順應性球囊擴張壓力(atm)16.3±4.015.6±3.60.451 DCB

（續表2）

表2 兩組病變的冠狀動脈造影定量分析及介入數據的比較（±s）

注：ELCA：準分子激光冠狀動脈成形術；DCB：藥物涂層球囊；ISR：支架內再狹窄。*：ISR 分型由Mehran 等[10]提出，支架外的ISR（Ⅲ型）被本研究排除。-：無。1 atm=101.325 kPa。

項目DCB 組(n=66)ELCA+DCB 組(n=30)P 值直徑(mm)3.01±0.333.00±0.310.873長度(m m)21.7±5.022.1±4.20.693擴張壓力(atm)11.4±2.48.7±1.00.000擴張時間(s)60.7±10.857.0±5.40.080

兩組病變在ISR 分型、病變長度、參考直徑、干預前最小管腔直徑、干預前直徑狹窄率、預擴張球囊使用率、非順應性球囊的使用率、DCB 直徑、DCB 長度、DCB 擴張時間、干預后最小管腔直徑及最小管腔直徑變化值等差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

DCB 組棘突球囊的使用率高于ELCA+DCB 組（51.5% vs.30.0%，P=0.049）；DCB 組的DCB 擴張壓力較ELCA+DCB組更大[（11.4±2.4）atm vs.（8.7±1.0）atm，P<0.01；1 atm=101.325 kPa]；DCB 組干預后的直徑狹窄率高于ELCA+DCB 組[（22.4±0.43）% vs.（17.8±0.45）%，P<0.05]。ELCA+DCB 組中，1.4 mm直徑的激光導管使用率為86.7%（26/30），平均激光導管尺寸為（1.36±0.17）mm，平均使用的最大能量密度為（60.7±5.8）mJ/mm2，平均使用的最大脈沖頻率為（41.8±8.1）Hz。注：ELCA：準分子激光冠狀動脈成形術；DCB：藥物涂層球囊。

2.3 兩組病變的OCT 特征比較（表3）

表3 兩組病變的OCT 特征比較

ELCA+DCB 組與DCB 組ISR 組織特征分布、干預前MLA、最小支架面積以及新生內膜面積方面差異無統計學意義（P均＞0.05）。ELCA+DCB 組獲得更大的ΔMLA[（3.2±0.8）mm2vs.（2.6±1.4）mm2，P=0.015]。

2.4 不同模式ISR 的即刻管腔獲益比較（圖2）

圖2 不同模式ISR 病變的即刻管腔獲益比較

均質模式的ISR 病變中，ELCA+DCB 組的ΔMLA 大于DCB 組[（3.0±0.9）mm2vs.（2.2±1.1）mm2，P=0.030]，而在非均質模式的ISR 病變中，兩組ΔMLA 差異無統計學意義（P=0.533）。

2.5 病變接受DCB 與ELCA+DCB 治療的患者術后6個月隨訪結果

病變接受DCB 與ELCA+DCB 治療的患者中各有54 例（90.0%）和24 例（92.3%）患者接受了電話或門診隨訪；術后隨訪6 個月期間，兩組患者均無死亡發生，靶病變血運重建率差異也無統計學意義（7.4% vs.4.2%，P>0.05）。

3 討論

本研究通過回顧性臨床分析，探討了ELCA 聯合DCB 治療ISR 的即刻療效與不同內膜組織特征間的關系。結果顯示，在非順應性球囊的直徑與壓力差異無統計學意義的情況下，ELCA 聯合DCB 組較DCB 組獲得了更大ΔMLA，特別是在OCT 均質模式的ISR 病變中，應用ELCA 預處理,對即刻管腔獲益有顯著改善作用。

DCB 作為ISR 的標準治療方式之一，極具吸引力的優勢是避免了金屬支架的再次置入。然而，當內膜組織負荷過重時，常存在較高的殘余狹窄[11]。其次，DCB 處理的ISR 病變，存在較多的早期管腔丟失。先前基于血管內超聲（IVUS）的研究發現，在DCB 治療ISR 的術后30 min 內，斑塊彈性回縮導致約30%的管腔丟失[12]。此外，DCB 療效受到ISR內膜特征的影響，一項納入214 處ISR 病變的回顧性研究發現，DCB 治療均質模式ISR 病變的復發ISR 和靶病變血運重建率均低于普通球囊治療(復發ISR：20.0% vs.55.6%，P=0.002；靶病變血運重建率：12.7% vs.37.0%，P=0.019），而在針對非均質模式ISR 病變的治療中，兩組間復發ISR 和靶病變血運重建率差異無統計學意義（P＞0.05）[13]。因此，DCB 治療ISR 仍有不足之處。

ELCA 聯合DCB 策略治療ISR，已得到臨床數據的支持[14-17]。準分子激光通過光化學效應、光熱效應和光機械效應的協同作用，促進血栓、脂質、細胞等成分減容，當其聯合對比劑注射技術時，產生的類沖擊波效應，能夠有效地裂解鈣化病變[6,18-19]。因此，使用ELCA 對支架內進行減容，理論上可以得到更大的管腔獲益，改善即刻ISR 的治療效果。Mehran 等[20]比較了ELCA+普通球囊與普通球囊治療ISR 的療效，結果顯示ELCA+普通球囊組比單獨的普通球囊組獲得了更大的即刻管腔獲益[（3.82±1.78）mm2vs.（2.94±1.58）mm2，P=0.0187]。此外，在DERIST 研究中，80 例ISR 患者經過ELCA 聯合DCB 治療，6 個月隨訪的靶病變血運重建率僅2%[21]，與本研究結果相似。

但ELCA 對不同模式ISR 的療效同樣存在差異。一項回顧性研究將53 處ISR 病變根據OCT 分成均質組、分層組和異質模式組，進行ELCA+DCB 治療，結果顯示，異質模式組ISR 的術后MLA 大于均質組和分層組[（5.49±1.45）mm2vs.（4.92±1.79）mm2vs.（4.03±1.46）mm2，P=0.048][22]。該研究表明，ELCA 似乎更有益于對異質模式ISR 的預處理。然而，該研究并未設置治療對照組，并且球囊對不同模式ISR 的擴張效果存在差異，因此，球囊擴張作為混雜因素并未得到控制。而在本研究中，以標準的DCB 治療為對照組，結果發現，ELCA 的預處理，可以促進均質模式的ISR 獲得更大的即刻管腔獲益，而對非均質模式的ISR 無明顯影響。這一結論與先前的研究結果一致[16]。

ELCA對不同模式ISR療效間的差異與其病理生理有關。先前的組織病理學研究表明，均勻模式的ISR 病變與裸金屬支架的置入相關，其發生機制主要為支架刺激平滑肌細胞過度增殖和蔓延；其成分以含膠原蛋白的平滑肌細胞為主，而非均質模式常與血管炎癥以及新生動脈粥樣硬化的形成有關，其內膜成分主要是巨噬細胞、脂質以及蛋白多糖聚集，而平滑肌細胞含量少[23-24]。本研究中，球囊擴張對非均質模式的ISR 的即刻效果不劣于ELCA 聯合球囊治療，考慮為巨噬細胞體積大，直徑可達41 μm，內含大量溶酶體，加之脂質池疏松以及蛋白多糖較強的吸水性等因素，使得非均質模式的內膜組織疏松且含大量水分[25-26]，球囊擴張對松軟的內膜組織擠壓效果顯著，從而能夠獲得較大的管腔獲益，相較而言，ELCA 的減容效果對管腔獲益的貢獻較小，而均質模式ISR 的內膜成分主要為含膠原蛋白的平滑肌細胞，其組織致密，單獨的球囊擴張對改善管腔獲益有限，因此，ELCA 的減容作用對即刻管腔獲益貢獻較大。

綜上所述，針對均質模式的ISR，ELCA 預處理可以獲得更大的即刻管腔獲益，其長期療效，還需要進行更長時間的隨訪。

本研究的局限性：第一，本研究為回顧性研究，只納入了OCT 評估的ISR 患者，病變選擇存在一定的偏倚；第二，樣本量較小，難以進行更多的亞組分析；第三，主要采用電話或者門診隨訪獲取臨床隨訪資料，而未進行冠狀動脈造影及血管內影像學檢查隨訪。

總之，本研究顯示，ELCA 聯合DCB 是治療ISR 的有效策略，較單獨DCB 治療，能夠實現更大的術后即刻管腔獲益，尤其對于OCT 顯示均質模式ISR 的治療效果更為顯著。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突