三步標準化兒童二尖瓣成形手術在兒童容量負荷型二尖瓣反流中的應用

竇錚 毛鳳群 馬凱 逄坤靜 張本青 芮璐 何奇彧 劉禹澤 李守軍

目的：探索兒童容量負荷型二尖瓣反流的最佳外科成形策略。

方法：回顧2020年4月至2022年3月期間在中國醫學科學院阜外醫院接受初次二尖瓣成形術的110 例容量負荷型二尖瓣反流患者，平均年齡（14.5±15.1）個月，男性42 例（38.2%）。其中69 例患者接受三步標準化兒童二尖瓣成形手術（標準化組），41 例患者接受單純瓣環環縮術（單純環縮組）。傾向性評分匹配后，共納入38 對患者。比較兩組主要終點事件（二尖瓣功能衰竭和術后心力衰竭）發生率。

結果：在26.3（19.8，32.9）個月的電話隨訪及11.9（7.5，14.8）個月的超聲心動圖隨訪期間未發生全因死亡，共有1 例（0.8%）患者發生院內計劃外的二次成形手術，7 例患者（單純環縮組：標準化組=3：4）在術后6 個月及以后的超聲心動圖隨訪提示中到大量二尖瓣反流復發，9 例患者（單純環縮組：標準化組=5：4）出院1 個月后超聲心動圖提示心力衰竭，兩組間差異無統計學意義。傾向性評分匹配后，標準化組體外循環時間[113（90，132）min vs.90（77，114）min]和主動脈阻斷時間[80（61，92）min vs.62（49，83）min]均顯著長于單純環縮組（P 均<0.05），其余結果差異均無統計學意義?；谀挲g進行亞組分析，＜1 歲患者標準化組主要終點事件發生率（8.2% vs.26.9% P=0.041）和術后心力衰竭發生率（4.1% vs.19.2%，P=0.045）均顯著低于單純環縮組，且單純環縮組術后末次超聲心動圖隨訪提示平均左心室舒張末期內徑標準分數（LVEDD Z 值）仍＞2。

結論：三步標準化兒童二尖瓣成形手術患者圍術期恢復和術后轉歸并不劣于單純瓣環環縮術患者；而對于＜1 歲的容量負荷型二尖瓣反流患者，該術式術后心力衰竭和主要終點發生率更低，更具推廣意義。

兒童二尖瓣反流通常由二尖瓣結構異常導致。術后左心室大小已被證實可以預測小兒慢性二尖瓣反流術后結果，因此手術時機的選擇通常參照患者癥狀、術前左心室擴張程度以及左心功能來確定[1-3]。一項基于超聲心動圖的大型隊列研究，0.3%的兒科門診患者患有二尖瓣反流，其中接近50%的患者合并室間隔缺損[4]。室間隔缺損導致左心房、左心室容量負荷增加，擴張二尖瓣瓣環，引發或加重二尖瓣反流；同樣的，動脈導管未閉亦存在類似的病理生理表現[5-7]。因此我們將二尖瓣反流合并室間隔缺損或動脈導管未閉定義為容量負荷型二尖瓣反流，由于病例罕見，其術式選擇的報道甚少，外科治療策略仍存在爭議。兒童二尖瓣置換預后較差，瓣膜成形已成首選[8]。然而，二尖瓣成形難度高，過度依賴術者經驗[9]。2016年，本中心李守軍教授提出一項三步標準化兒童二尖瓣成形策略，并報道了令人滿意的中遠期隨訪結果[10]。本研究通過比較該術式與傳統瓣環環縮術治療容量負荷型二尖瓣反流的有效性和安全性，以期為此類患者外科治療策略的選擇提供一定的參考。

1 資料與方法

連續性收集2020年4月至2022年3月在中國醫學科學院阜外醫院小兒外科中心接受初次二尖瓣成形術的14 歲以下患者110 例。根據成形技術分為兩組：僅行瓣環環縮術的單純環縮組（n=41）；采用三步標準化兒童二尖瓣成形手術的標準化組（n=69）。排除Barlow’s 病、馬凡綜合征、未矯治的心內膜墊缺損、單心室以及任何無法同期矯治的心內畸形者。本研究符合《赫爾辛基宣言》，并獲得中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會批準（批件編號：2020-1284）。

所有患者在術前、出院前以及術后門診定期隨訪時均接受經胸超聲心動圖檢查，歷次檢查均由相同的超聲團隊負責，并采用Sellers’分型對二尖瓣反流程度進行半定量評估[10]。同時，超聲心動圖將依次對瓣環、瓣葉以及瓣下組織進行詳細評估，并在報告中記錄任何可能的結構異常。其中，左心室舒張末期內徑標準分數（LVEDD Z 值）、二尖瓣瓣環內徑標準分數（瓣環內徑 Z 值）的計算方法參照波士頓兒童醫院超聲公式[11]。體表面積（BSA）的計算采用Haycock 公式[BSA（m2）= 0.024265×身高(cm)0.3964×體重(kg)0.5378]。經超聲心動圖評估為中到大量二尖瓣反流的患者具備手術指征，尤其對于短期內左心室迅速擴張者。年齡<3 個月齡的患者二尖瓣發育較差，除非情況緊急，否則將延遲實施成形手術。

三步標準化兒童二尖瓣成形手術要求術者對二尖瓣進行三步系統的探查與測量，并且針對發現的異常結構進行外科修復[12]，步驟1：瓣下組織重建，包括乳頭肌劈開和異常腱索切除。發現乳頭肌發育不良或融合等時，對相應乳頭肌進行劈開；次級腱索直接與瓣葉體連接且距離小葉緣超過3 mm 時，進行腱索切除（圖1）。步驟2：瓣葉重建。相鄰兩腱索與瓣葉游離緣連接處的間距≥4 mm 為腱索缺失，對缺失部位行瓣葉折疊；其他瓣葉異常行瓣葉加寬、瓣葉裂縫合等相應修復（圖2）。步驟3：瓣環補片成形。將Gore-Tex 補片條褥式縫合至后瓣環，進行瓣環環縮，手術操作細節與Kalfa等[13]提出的標準化術式類似（圖3）。三步化探查、測量、成形結果由專人即刻記錄，其中瓣葉高度測量為A2 和P2 區瓣葉根部到游離緣頂點的距離；瓣環直徑為瓣環可通過的最大號探子尺寸；腱索缺失時記錄缺失寬度。單純行瓣環環縮者，于交接區對瓣環縫合環縮，不進行瓣葉、瓣下處理。

圖1 步驟1 瓣下組織重建

圖2 步驟2 瓣葉重建

圖3 步驟3 瓣環補片成形

患者出院后接受定期電話及門診隨訪，電話隨訪包含患者一般情況、主要終點事件、并發癥發生情況等。門診隨訪主要為超聲心動圖檢查，所有患者于術后6 個月及以后接受至少1 次中國醫學科學院阜外醫院固定團隊的超聲心動圖檢查。

主要終點事件定義為二尖瓣功能衰竭和術后心力衰竭（心衰）的復合終點，二尖瓣功能衰竭包含全因死亡，術后二尖瓣反流復發（術后6 個月及以后隨訪超聲心動圖提示中到大量二尖瓣反流），以及術后二尖瓣反流導致的再手術；術后心衰為出院1 個月后超聲心動圖提示左心室射血分數（LVEF）<55%。次要終點定義為圍術期并發癥，包含術后感染（常規抗生素無法抑制的感染，需升級使用抗生素）、低心排血量綜合征[心臟指數<2.0 L/（min·m2）]、心律失常、二次插管、延遲關胸、心包積液（需心包穿刺或開窗）、血栓栓塞或出血事件、心功能不全（術后短期需要機械循環支持）、呼吸功能不全（有創通氣時間≥7 d）、神經系統并發癥（腦卒中、癲癇等）等。

統計學方法：采用SPSS 24.0 統計軟件進行統計學分析。符合正態分布的定量資料采用±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態分布定量資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。分類變量用頻數（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。生存分析及生存曲線繪制采用GraphPad Prism 9.0.0 軟件完成，組間生存分析對比采用log-rank 檢驗。傾向性評分匹配采用最近匹配法，匹配容差設置為0.1。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線臨床資料比較

所有患者的平均年齡（14.5±15.1）個月，平均體重（8.0±3.2）kg，男性42 例（38.2%），術前平均LVEF（66.5±5.8）%，術前平均LVEDD Z 值為4.8±2.4。兩組術前二尖瓣反流程度差異有統計學意義（P=0.007）。兩組其他基線資料差異均無統計學意義（P均>0.05），見表1。

表1 兩組基線臨床資料比較[例（%），±s]

表1 兩組基線臨床資料比較[例（%），±s]

注：LVEF：左心室射血分數；LVEDD Z 值：左心室舒張末期內徑標準分數；瓣環內徑 Z 值:二尖瓣瓣環內徑標準分數。

項目全部患者(n=110)單純環縮組(n=41)標準化組(n=69)P 值年齡(月)14.5±15.115.8±17.113.7±13.80.481男性42(38.2)12(29.3)30(43.5)0.140體重(kg)8.0±3.27.9±3.38.0±3.10.899體表面積(m2)0.40±0.110.40±0.120.40±0.110.946術前LVEF(%)66.5±5.866.4±6.766.5±5.20.966術前LVEDD Z 值4.8±2.44.7±2.24.9±2.50.756術前二尖瓣反流程度0.007中量65(59.1)31(75.6)34(49.3)大量45(40.9)10(24.4)35(50.7)Carpentier's 分型0.065Ⅰ 型60(54.5)28(68.3)32(46.4)Ⅱ 型14(12.7)2(4.9)12(17.4)Ⅲ 型36(32.7)11(26.8)25(36.2)合并心血管畸形室間隔缺損92(83.6)37(90.2)55(79.7)0.151房間隔缺損/卵圓孔未閉38(55.1)15(36.6)23(33.3)0.730動脈導管未閉26(23.6)9(22.0)17(24.6)0.750三尖瓣反流43(62.3)16(39.0)27(39.1)0.991肺動脈高壓61(55.5)26(63.4)35(50.7)0.197主動脈瓣反流3(2.7)0(0)3(4.3)0.292主動脈弓病變4(3.6)0(0)4(5.8)0.295

2.2 兩組二尖瓣成形術中探查及圍術期資料比較

基于二尖瓣成形術中測量結果，有60 例患者接受第一步標準化修復，45 例患者接受第二步修復，108 例患者接受第三步修復。標準化組體外循環時間[110（90，128）min vs.90（73，113）min]和主動脈阻斷時間[77（64，91）min vs.61（49，79）min]均較單純環縮組長，差異有統計學意義（P均<0.05）。兩組其他術中探查及圍術期資料差異均無統計學意義（P均>0.05），見表2。

表2 兩組二尖瓣成形術中探查及圍術期資料比較

2.3 隨訪資料

26.3（19.8，32.9）個月的電話隨訪和11.9（7.5，14.8）個月的門診隨訪期間，本研究共有16例（14.5%）患者出現主要終點事件，包括：標準化組1 例患者再手術（6 個月男孩，術后仍見中大量二尖瓣反流，循環波動脫機困難，于術后第4 天再次行標準化成形術，術后患者恢復良好）；7 例患者（單純環縮組：標準化組=3：4）二尖瓣反流復發；9 例患者（單純環縮組：標準化組=5：4）出院1 個月后超聲心動圖提示心衰。隨訪期內未發生任何死亡，見表3。

表3 兩組患者主要及次要終點事件發生率及超聲心動圖結果比較[例（%），±s]

表3 兩組患者主要及次要終點事件發生率及超聲心動圖結果比較[例（%），±s]

注：LVEF：左心室射血分數；LVEDD Z值：左心室舒張末期內徑標準分數。

項目全部患者(n=110)單純環縮組(n=41)標準化組(n=69)P 值主要終點事件16(14.5)8(19.5)8(11.6)0.257二尖瓣功能衰竭7(6.4)3(7.3)4(5.8)1.000全因死亡0(0)0(0)0(0)1.000二尖瓣反流復發7(6.4)3(7.3)4(5.8)1.000二尖瓣再手術1(0.9)0(0)1(1.4)1.000術后心力衰竭9(8.2)5(12.2)4(5.8)0.289次要終點事件10(9.1)2(4.9)8(11.6)0.316感染4(3.6)1(2.4)3(4.3)1.000低心排血量綜合征1(0.9)1(2.4)0(0)0.373心律失常1(0.9)1(2.4)0(0)0.373二次插管1(0.9)0(0)1(1.4)1.000延遲關胸0(0)0(0)0(0)1.000心包積液2(1.8)0(0)2(2.9)0.527血栓栓塞或出血事件0(0)0(0)0(0)1.000心功能不全1(0.9)1(2.4)0(0)0.373呼吸功能不全3(2.7)0(0)3(4.3)0.292神經系統并發癥0(0)0(0)0(0)1.000出院時二尖瓣反流程度0.425無或微量83(75.5)33(80.5)50(72.5)少量26(23.6)7(17.1)19(27.5)中量1(0.9)1(2.4)0(0)出院時LVEF(%)49.8±10.451.1±10.049.0±10.60.311出院時LVEDD Z 值0.6±2.00.3±1.80.8±2.00.257末次隨訪二尖瓣反流程度0.444無或微量72(65.5)29(70.7)43(62.3)少量31(28.2)9(22.0)22(31.9)中量5(4.5)2(4.9)3(4.3)大量2(1.8)1(2.4)1(1.4)末次隨訪LVEF(%)65.4±7.866.2±8.565.0±7.40.457末次隨訪LVEDD Z 值1.8±2.32.1±3.11.7±1.70.432

2.4 兩組患者無主要終點事件生存率分析（圖4）

圖4 兩組患者無主要終點事件生存率的Kaplan-Meier生存曲線分析

對兩組患者進行Kaplan-Meier 生存曲線分析，無主要終點事件生存率差異無統計學意義。兩組無主要終點事件生存率生存曲線log-rank 檢驗P=0.0545，單純環縮組于術后12 個月左右開始出現明顯降低趨勢，單純環縮組無主要終點事件發生的中位生存期為14.6 個月，標準化組由于事件數較少，無主要終點事件生存率未低于50%，無法預估中位生存期，略優于單純環縮組。

2.5 傾向性評分匹配與亞組分析

由于基線臨床資料存在差異，我們針對年齡、性別、體重、術前二尖瓣反流程度進行最近法傾向性評分匹配，共納入38 對患者。匹配后，標準化組體外循環時間[113（90，132）min vs.90（77，114）min]和主動脈阻斷時間[80（61，92）min vs.62（49，83）min]均較單純環縮組長（P均<0.05），其他結果差異均無統計學意義（P均>0.05），見表4。

表4 傾向性評分匹配后兩組臨床資料、術中與圍術期資料、終點事件及超聲心動圖結果比較[例（%），±s]

表4 傾向性評分匹配后兩組臨床資料、術中與圍術期資料、終點事件及超聲心動圖結果比較[例（%），±s]

注：LVEF：左心室射血分數；LVEDD Z 值：左心室舒張末期內徑標準分數。*：以M（Q1，Q3）表示。

項目單純環縮組(n=38)標準化組(n=38)P 值年齡(月)14.3±15.916.3±16.30.581男性12(31.6)15(39.5)0.475體重(kg)7.7±3.18.3±3.70.485體表面積(m2)0.39±0.110.41±0.130.511術前LVEF(%)66.7±6.835.7±5.50.473術前LVEDD Z 值4.9±2.04.5±2.40.347術前二尖瓣反流程度0.799中量28(73.7)27(71.1)大量10(26.3)11(28.9)體外循環時間(min)*90(77,114)113(90,132)0.008主動脈阻斷時間(min)*62(49,83)80(61,92)0.015圍術期資料術后住院時間(d)*11.0(8.0,14.0)11.0(7.0,15.0)0.584監護病房時間(d)*4.0(2.0,6.0)3.0(2.0,6.3)0.983機械通氣時間(h)*18.0(5.8,23.3)18.0(8.0,44.5)0.298主要終點事件8(21.1)6(15.8)0.557二尖瓣功能衰竭3(7.9)4(10.5)1.000全因死亡0(0)0(0)1.000二尖瓣反流復發3(7.9)4(10.5)1.000二尖瓣再手術0(0)1(2.6)1.000術后心力衰竭5(13.2)2(5.3)0.430出院時二尖瓣反流程度0.435無或微量30(79.0)26(68.4)少量7(18.4)12(31.6)中量1(2.6)0(0)出院時LVEF(%)50.7±10.350.4±10.00.875出院時LVEDD Z 值0.4±1.80.8±2.20.419末次隨訪二尖瓣反流程度0.317無或微量27(71.1)23(60.5)少量8(21.1)11(28.9)中量3(7.9)3(7.9)大量0(0)1(2.6)末次隨訪LVEF(%)66.2±8.864.8±6.90.422末次隨訪LVEDD Z 值2.1±3.21.6±1.80.435

在此前的研究中，我們發現年齡是影響主要終點事件發生率的重要危險因素，術后早期出現二尖瓣功能衰竭的患者年齡顯著低于術后二尖瓣功能正?；颊遊10]。故為進一步探明單純環縮組生存曲線下降的原因，我們對全隊列進行亞組分析，對75例<1 歲患者及35 例≥1 歲患者進行基線及主要終點事件分析。亞組分析提示<1 歲患者中標準化組（n=26）患者體重[（6.6±1.2）kg vs.（6.0±1.1）kg，P=0.036]顯著高于單純環縮組（n=49），標準化組術前二尖瓣大量反流（46.9% vs.23.1%，P=0.045）占比較單純環縮組高，標準化組主要終點事件發生率（8.2% vs.26.9%，P=0.041）和術后心衰發生率（4.1%vs.19.2%，P=0.045）均低于單純環縮組，其他結果差異均無統計學意義（P均>0.05），見表5。

表5 110 例患者基于年齡的亞組分析[例（%），±s]

表5 110 例患者基于年齡的亞組分析[例（%），±s]

注：LVEF：左心室射血分數；LVEDD Z值：左心室舒張末期內徑標準分數。

項目＜1 歲患者≥1 歲患者單純環縮組(n=26)標準化組(n=49)P 值單純環縮組(n=15)標準化組(n=20)P 值男性7(26.9)20(40.8)0.2365(33.3)10(50.0)0.331體重(kg)6.0±1.16.6±1.20.03611.2±3.411.4±3.80.884術前LVEF(%)66.2±7.467.3±5.10.43766.9±5.465.5±5.20.192術前LVEDD Z 值4.6±1.84.9±2.40.5544.9±2.94.8±2.70.844術前二尖瓣反流程度0.0450.054中量20(76.9)26(53.1)11(73.3)8(40.0)大量6(23.1)23(46.9)4(26.7)12(60.0)出院時二尖瓣反流程度0.2350.410無或微量21(80.8)32(65.3)12(80.0)18(90.0)少量4(15.4)17(34.7)3(20.0)2(10.0)中量1(3.8)0(0)0(0)0(0)出院時LVEF(%)49.4±10.747.8±10.80.53954.1±8.252.1±9.90.523出院時LVEDD Z 值0.4±1.90.9±2.10.3110.1±1.50.4±2.10.730末次隨訪二尖瓣反流程度0.7190.414無或微量18(69.2)31(63.3)11(73.3)12(60.0)少量6(23.1)16(32.6)3(20.0)6(30.0)中量1(3.8)2(4.1)1(6.7)1(5.0)大量1(3.8)0(0)0(0)1(5.0)末次隨訪LVEF(%)66.1±10.265.4±6.10.68466.2±4.364.2±10.00.462末次隨訪LVEDD Z 值2.5±3.71.6±1.50.2501.2±1.31.8±2.10.303主要終點事件7(26.9)4(8.2)0.0411(6.7)4(20.0)0.272二尖瓣功能衰竭2(7.7)2(2.0)0.6061(6.7)2(10.0)0.731全因死亡0(0)0(0)1.0000(0)0(0)1.000二尖瓣反流復發2(7.7)2(2.0)0.6061(6.7)2(10.0)0.731二尖瓣再手術0(0)1(2.0)1.0000(0)0(0)1.000術后心力衰竭5(19.2)2(4.1)0.0450(0)2(10.0)0.214

3 討論

當存在室間隔缺損和（或）動脈導管未閉時，左心室代償性擴張。一方面，二尖瓣環相應擴張；另一方面，已有研究證實，在左心室擴張時心內膜下層的縱向纖維最先受累，這種沿心室長軸的牽張影響二尖瓣瓣下組織，尤其使后組乳頭肌和腱索延長[5,14]，因此容量負荷型二尖瓣反流患者的瓣環、瓣下結構甚至瓣葉均可能存在結構異常。盡管有研究表明在修補分流后容量負荷型二尖瓣反流可能隨之消失，同期行二尖瓣成形術無更多臨床獲益[3,15-16]。受制于上述研究的樣本量，也有學者對此提出質疑，認為應當同期進行瓣環成形，以免左心室擴張或心功能快速惡化[17]。然而，我們認為上述研究年代稍久，彼時二尖瓣成形技術尚未成熟，成形結果整體較差；同時，目前超聲設備的發展和超聲醫師經驗技術的提升，也使得更多瓣下、瓣葉結構異常在術前得以發現，更有利于指導制定外科手術策略?；谏鲜鲇^點，我們回顧了2020年4月至2022年3月期間我院單中心容量負荷型二尖瓣反流患者的手術結果。通過對比三步標準化成形策略與單純瓣環環縮術在圍術期恢復、術后轉歸等方面的差異，探索容量負荷型二尖瓣反流患者的最佳術式選擇。

由于二尖瓣反流解剖和發病機制異質性強，對超聲醫師經驗及儀器設備精度要求極高，國內外兒童二尖瓣超聲仍存爭議，至今無指南規范[18]。因此為減少試驗異質性，我們嚴格限制歷次超聲心動圖須由我院相同的超聲團隊按相同標準執行，不符合者被排除。故本研究的超聲心動圖隨訪時間明顯短于術后電話、門診隨訪。

經過傾向性評分匹配后，標準化術式仍顯著延長體外循環和主動脈阻斷時間，但并未導致圍術期恢復呈現顯著差異，在安全性方面，標準化術式并不劣于單純環縮。匹配后兩組間主要終點事件差異無統計學意義，與我們此前研究相持平[10]，略低于同期研究[3]。此外，針對年齡進行亞組分析，<1 歲標準化手術患者術前反流更重，術后心衰及主要終點事件發生率顯著低于單純環縮組，同時值得注意的是，單純環縮組患者末次超聲心動圖提示左心室舒張末徑Z 值均值＞2，存在明顯左心室擴張，這可能是導致單純環縮組術后心衰和主要終點事件發生率較高的主要原因，而在≥1 歲的患者中并未發現該問題。容量負荷存在時，長期的左心室擴張牽拉二尖瓣環及瓣下結構，導致二尖瓣反流，而在嬰幼兒期即表現為二尖瓣反流者更可能為先天性結構異常所致，因此我們認為在<1 歲的低齡患者中，更需同期處理瓣葉及瓣下，標準化術式的選擇應優先于單純環縮；相反，在1 歲以上患者中，二者并無明顯差異。

局限性：本研究基于中國最大先心病診治中心，外科、超聲醫師經驗豐富，二尖瓣成形效果好，終點事件發生率低，未能成功識別術后終點事件的潛在危險因素。另外，由于嚴格限制隨訪超聲心動圖由固定團隊完成，本研究超聲隨訪時長稍短，不足以明晰標準化手術對瓣葉、瓣下等結構異常矯治后的能否避免潛在的遠期復發風險。同時本研究未考慮二尖瓣成形術后藥物維持治療對瓣膜反流的影響。

結論：由術前超聲及術中探查可知，容量負荷型二尖瓣患者有較高比例存在瓣葉、瓣下結構畸形。對瓣葉、瓣下結構行標準化成形的患者，雖然接受了更長時間的體外循環和主動脈阻斷，其圍術期恢復并不劣于單純瓣環環縮。尤其在<1 歲的容量負荷型二尖瓣反流患者群體中，標準化手術策略術后主要終點事件發生率顯著降低，更具推廣價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突