普羅帕酮誘發Brugada樣心電圖改變一例

張羽 辛憲奕 周巖

1 臨床資料

患兒男性，13 歲，因發現心律失常20 d 入院，病程中無發熱，無心悸、胸悶、氣短，無黑矇及暈厥。既往史：否認家族遺傳性疾病病史，家族中無不明原因猝死者。

入院查體：體溫36.5℃，呼吸20 次/min，脈搏85 次/min，血壓110/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；一般狀態及精神狀態良好，淺表淋巴結未觸及腫大，全身無皮疹，咽無充血，扁桃體無腫大，聽診雙肺呼吸音清，心率85 次/min，節律不整，心音低鈍，未聞及雜音，腹軟，無壓痛，肝脾未觸及腫大，四肢及神經系統未見異常。

輔助檢查：常規心電圖示心房撲動，心室率81次/min，伴室內傳導延遲（圖1）；動態心電圖示心房撲動（心房率約240 次/min，平均心室率85 次/min，傳導比例1:1～8:1 不等），室內傳導延遲圖形（圖2）；超聲心動圖各指標、心肌酶、心肌損傷標志物均正常；血常規、高敏C 反應蛋白、B 型利鈉肽、肝功能、腎功能、電解質、血脂、血糖、甲功五項、凝血功能均正常。

圖1 患兒入院當日的常規心電圖

圖2 患兒入院次日的動態心電圖

治療過程：予普羅帕酮口服2 d 后，心房撲動轉為竇性心律。常規心電圖示：竇性心動過緩，律不齊，P 波增寬，室內傳導延遲，一度房室阻滯，V2、V3導聯ST 段抬高（圖3）。動態心電圖示：竇性心律不齊，部分時間可見竇性停搏（夜間為著），部分伴交界性逸搏，偶見加速性交界性逸搏心律，P波增寬，一度房室阻滯，房性早搏，部分呈二、三聯律，室內傳導延遲，可見Brugada 波，QT 間期延長（圖4A），并出現短陣寬QRS 心動過速（圖4B）。立即停用普羅帕酮，復查心電圖示Brugada 波消失。疑為Brugada 綜合征，遂進行基因檢測。結果顯示，未發現與受檢者臨床表型高度相關的基因變異，有可疑變異基因SCN5A，變異位點為c.2834A>G（p.D945G），患兒父親也存在該位點變異。

圖3 患兒口服普羅帕酮2 d 后的常規心電圖

圖4 患兒口服普羅帕酮3 d 后的動態心電圖

2 討論

Brugada 綜合征于1992年由Brugada 兄弟首次公開報告[1]，是一種以具有潛在惡性心律失常危險和心原性猝死家族史為特征的遺傳性疾病，其典型心電圖改變為右胸導聯（V1～V3）的ST 段穹窿樣抬高，常伴有不同程度的心臟傳導阻滯。歐美地區發病率較低，亞洲地區發病率較高，達5/10 000～10/10 000，發病人群以30～40 歲青年男性為主，男女之比為8:1～10:1[2]。Brugada 綜合征在兒童中的發病率極低，約為1/20 000[3]。

Brugada 綜合征為常染色體顯性遺傳性疾病，多見于散發病例，但50%有家族史。目前已發現20 個致病基因與Brugada 綜合征的發生密切相關，主要包括：（1）編碼心臟鈉離子通道相關基因（SCN5A、SCNlB等）；（2）編碼心臟鉀離子通道相關基因（KCN4、KCNE3等）；（3）編碼心臟鈣離子通道相關基因（CACNAIC、CACNB2等）；（4）調節心臟離子通道相關基因（PKP2、GPDlL、MOGl等）[4]。在我國，絕大部分Brugada 綜合征患者與SCN5A基因突變有關[5]。SCN5A基因突變通過不同的機制導致鈉離子通道功能喪失，是最常見的基因型，約占11%～28%，但仍有65%～70%的患者未發現明確的致病基因[6-8]。本例患兒僅用普羅帕酮治療心房撲動3 d，轉復后心電圖出現Brugada 波，引起我們高度重視，故進一步檢查基因，以明確是否存在離子通道疾病，結果顯示存在變異基因SCN5A，變異位點為c.2834A>G（p.D945G），且患兒父親也存在該位點變異。雖然該基因目前不是明確的Brugada 綜合征致病基因，但目前文獻顯示，此基因與很多離子通道疾病相關。因此，該患兒出現異常的基因改變是否具有臨床意義，需要更多的臨床證據支持。

Brugada 綜合征的臨床表現有夜間瀕死樣呼吸、心悸及室性心動過速或心室顫動引起的暈厥、心臟驟停甚至猝死。這些癥狀主要在成年期出現，并常在夜間休息或睡眠以及其他迷走神經張力增加的狀態下發生，很少出現在運動中，平均死亡年齡為（41±15）歲[9]。

Brugada 綜合征的心電圖特征性改變分為3 型：（1）Ⅰ型：J 點或ST 段抬高（≥2 mm），形成穹窿型ST 段，繼以倒置的T 波，無明顯等電位線；（2）Ⅱ型：ST 段起始部位明顯抬高，抬高的J 點（≥2 mm）后為逐漸下降的抬高型ST 段（比基線≥1 mm），繼以直立或雙向的T 波，這種ST-T 改變也稱馬鞍型；（3）Ⅲ型：為穹窿型或馬鞍型，ST 段抬高<1 mm[10-11]。其心電圖具有多變性、間歇性和隱匿性的特點，Ⅰ類抗心律失常藥物可誘發I 型心電圖改變。在2015年遺傳性原發性心律失常綜合征診斷與治療中國專家共識[12]中，Brugada 綜合征的診斷標準如下：（1）符合下列心電圖特征可以考慮診斷Brugada 綜合征Ⅰ型：位于第2、3、4 肋間的右胸導聯，至少有1 個記錄到自發或由Ⅰ類抗心律失常藥物誘發的Ⅰ型ST 段抬高≥2 mm；（2）符合下列心電圖特征可以考慮診斷Brugada 綜合征Ⅱ型或Ⅲ型：位于第2、3、4 肋間的右胸導聯，至少有1 個記錄到Ⅱ型或Ⅲ型ST 段抬高，并且Ⅰ類抗心律失常藥物激發試驗可誘發出Ⅰ型ST 段抬高；（3）臨床確診Brugada 綜合征：除心電圖特征外，需記錄到心室顫動或多形性室性心動過速或有猝死家族史。2013年美國心律學會（HRS）/歐洲心律協會（EHRA）/亞太心律學會（APHRS）遺傳性心律失常綜合征患者診斷和治療專家共識將Ⅱ型和Ⅲ型合并為Ⅱ型[13]。根據遺傳性原發性心律失常綜合征診斷與治療中國專家共識[12]，部分Brugada 綜合征的診斷需要給予普羅帕酮誘發來明確。本例患兒是在應用普羅帕酮的過程中誘發出Brugada 波，同時在動態心電圖中記錄到短陣寬QRS 心動過速，從心電圖表現上考慮為室上性心動過速伴差異性傳導的可能性大。雖然此患兒目前尚不能臨床診斷為Brugada 綜合征，但由于Brugada綜合征主要見于成人，且猝死也主要發生于青壯年，所以上述診斷標準并不完全適用于兒童。

本例患兒已經出現Brugada樣心電圖的表現，因此應高度警惕惡性室性心律失常甚至猝死的發生，應指導其避免Brugada 綜合征的各種誘發因素，包括發熱、低鉀血癥、飽餐、飲酒、勞累、某些藥物（抗心律失常藥物、抗精神病藥物、抗心絞痛藥物及其他藥物如茶苯海明、可卡因中毒和酒精中毒等）等。Ⅰ類抗心律失常藥物因有阻斷鈉離子通道的藥理特性，成為最常見的引起 Brugada樣心電圖改變的誘因，其中Ⅰc類藥物為最強的誘發藥物，其次為Ⅰa 類及Ⅰb類[14]。

在臨床中，Brugada 綜合征常與其他心律失常同時存在，可伴發室上性心動過速、室性心動過速、心房顫動以及房室阻滯、室內傳導延遲等多種心律失常，并可同時存在兩種及以上心律失常。文獻報道，39%的患者記錄到多形性室性心動過速、心室撲動、心室顫動，37.4%合并類右束支阻滯，14.3%合并心房顫動[4,15]。Brugada 綜合征患者發生房性心律失常的風險增高，最顯著的是心房顫動[16]，心房顫動可以是Brugada 綜合征患者的首發表現。在右胸前導聯可能觀察到QT 間期延長，延長的程度通常輕微，但部分患者的基因異常既可引起Brugada綜合征也可引起長QT 綜合征和短QT 綜合征，此種現象稱為“重疊綜合征”[17]。本例患兒以心房撲動為首發表現，在應用普羅帕酮的過程中出現Brugada樣心電圖改變，同時伴有房性早搏、交界性逸搏、房室阻滯及室內傳導延遲、QT 間期延長等心律失常。普羅帕酮為兒科常用抗心律失常藥物，可引起心臟傳導阻滯。本例患兒入院時存在心房撲動，心電圖顯示有室內傳導延遲，普羅帕酮僅治療3 d，停用后，Brugada 波消失，但仍有一度房室阻滯及室內傳導延遲，所以考慮不除外用藥前已存在房室阻滯。

綜上，本例患兒為青春期男孩，無自覺癥狀，心電圖以心房撲動為首發表現，應用普羅帕酮后轉復為竇性心律，出現Brugada樣心電圖改變，這是否有致病意義仍待隨訪觀察。目前，關于兒童Brugada 綜合征以及Brugada樣心電圖改變的大規模研究及報道較少，患兒如出現惡性心律失常、心原性暈厥等情況，植入埋藏式心臟復律除顫器是目前唯一可有效預防心原性猝死的治療措施[18]。對于尚未出現不良臨床事件但有Brugada樣心電圖改變者尤其兒童，如何進行危險分層及管理尚需進一步開展臨床研究。希望通過本病例的診治以及文獻回顧，可提高臨床醫師對Brugada 綜合征誘發因素及其可合并多種心律失常的認識，在患者應用抗心律失常藥物時加強心電監測，進行指導和密切隨訪，從而避免不良事件的發生。

本研究符合國家制定的涉及人的生物醫學研究倫理標準和世界醫學協會最新修訂的《赫爾辛基宣言》 的要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突